Papel del sistema angiotensina en la fisiopatología de la fibrosis pulmonar

La Fibrosis Pulmonar Idiopatica (FPI) es la enfermedad pulmonar intersticial difusa mas frecuente y con peor pronostico, la supervivencia media desde el diagnostico es de 3-4 anos. No existe en la actualidad ningun tratamiento efectivo. La hipotesis fisiopatologica actualmente aceptada es que una lesion o lesiones de la celula epitelial alveolar provocaria la apoptosis de estas celulas y su activacion, la sintesis y secrecion de diversos mediadores profibroticos, que, a su vez, provocarian en el intersticio la proliferacion de fibroblastos, la formacion de miofibroblastos y de matriz extracelular. Esta alteracion en la reparacion epitelio-mesenquimal se cronifica y afecta a unidades alveolo-intersticiales contiguas, el pulmon perderia su arquitectura y la disfuncion pulmonar progresaria hasta la insuficiencia respiratoria. Entre los mediadores implicados en la fibrogenesis pulmonar tienen especial relevancia los factores de crecimiento aumentados en la FPI, como la angiotensina II (ANGII) y el factor de crecimiento transformador -b1 (TGF-b1) asi como los mediadores que favorecerian la correcta reparacion tisular y que se encuentran disminuidos en la FPI, como la prostaglandina-E2 (PGE-2). La ANGII es un octapeptido que puede sintetizarse de forma sistemica o local. Su funcion sistemica es la regulacion hidroelectrolitica. Localmente, la ANGII actua en la formacion de placas de ateroma en el endotelio vascular, y, en higado, corazon y rinon favoreciendo la proliferacion fibroblastica y el deposito de colageno. En la fibrogenesis pulmonar experimental se ha demostrado que la ANGII activa la apoptosis epitelial, favorece el colapso alveolar, induce la proliferacion de fibroblastos, la formacion de fibroblastos y el deposito de colageno. La ANGII actua mediante sus receptores celulares 1 (AT1) y 2 (AT2). El AT1 es el receptor implicado en la respuesta fibrogenica que la ANGII desencadena tras inducir una serie de cascadas intracelulares que alteran la transcripcion genetica. Los objetivos principales de nuestro trabajo fueron: a) estudiar el efecto del antagonismo del receptor AT1, mediante losartan, en la fibrosis pulmonar experimental, y, b) evaluar el papel de los peptidos de la angiotensina en la fibrosis pulmonar de pacientes con FPI. Para evaluar el efecto de losartan se realizaron estudios experimentales en fibrosis pulmonar inducida con bleomicina en ratas y para estudiar la funcion de los peptidos de la angiotensina en humanos se utilizaron biopsias de pulmon de pacientes con FPI y se comparo con tejido pulmonar sano. Los resultados de los estudios presentados y publicados demuestran: 1. La ANGII es un potente mediador fibrogenico pulmonar que se encuentra incrementado en pulmones de pacientes afectos de FPI. 2. Las celulas con capacidad de sintesis de peptidos de la angiotensina en pulmones de pacientes con FPI son: celulas epiteliales alveolares, principalmente apoptoticas, miofibroblastos y macrofagos. 3. La ANGII favorece la sintesis de TGF-beta1 en cultivos de fibroblastos humanos. Asimismo, TGF-beta1 induce la sintesis de ANGII. Este "feedback" positivo entre ambas moleculas puede ser crucial en la cronicidad y progresion de la FPI. 4. Losartan, antagonista del receptor AT1, inhibe la fibrogenesis pulmonar inducida en ratas. Esta inhibicion se debe, en parte, a la activacion de la sintesis de PGE2, molecula considerada antifibrotica pulmonar. 5. La utilizacion de los antagnoistas del receptor AT1 podria incluirse en futuras estrategias terapeuticas antifibroticas en pacientes con FPI.