Des agonistes-inverse de ROR induisent une conversion « blanc /beige » du tissu adipeux humain ex vivo et murin in vivo

La caracterisation du phenotype mince des souris ROR-/-a suggere un role pivot de ROR comme un inhibiteur du programme thermogenique du tissu adipeux blanc (WAT) ; le traitement d'explants de WAT de souris sauvages avec un agoniste-inverse de ROR etant capable de provoquer leur brunissement en 24h (Monnier C et al, Physiol Rep, 2018, 6, e13678). Nous avons etudie la cinetique d'apparition des proteines UCP1 et Prdm16 en reponse a plusieurs agonistes-inverse de ROR dans des adipocytes murins (F442A), ainsi qu'humains differencies a partir de cellules souches (ASC). L'observation d'un pic de ces proteines avec augmentation du nombre de mitochondries et acquisition d'un aspect multiloculaire des 16h apres le traitement etaye l'hypothese d'une conversion directe d'adipocytes blancs en « beiges ». A l'inverse, des agonistes de ROR baissent le niveau de proteine UCP1 d'explants de tissu adipeux brun murin ainsi que d'ASC. Les effets thermogeniques d'un agoniste-inverse de ROR ont ete testes in vivo chez la souris par injection en IP 24h avant un test de tolerance au froid. L'inhibition pharmacologique de ROR chez la souris sauvage provoque une meilleure tolerance au froid, similaire a celle des souris ROR-/-. Elle s'accompagne de l'apparition d'UCP1 dans le WAT, dont la masse a diminue, entrainant une perte de poids analogue a celle des souris ROR-/-. Ces resultats identifient le recepteur nucleaire ROR comme un « nouvel agent blanchissant » au cours de la differentiation adipocytaire, et qu'il est possible d'inhiber pharmacologiquement afin d'induire une conversion blanc/beige favorisant une perte de masse grasse.