Estudio de las mutaciones de los genes c-kit y pdgfra y la expresión de mirnas en una serie de tumores estromales del tracto gastrointestinal (gist) de la cspt. Correlación entre los hallazgos moleculares y la evolución clínica

Los tumores estromales del tracto gastrointestinal (GISTs) son las neoplasias estromales mas frecuentes en esta localizacion. Expresan c-kit (CD117) y CD34 de forma caracteristica. Los GIST presentan mutaciones ("gain-of-function") en uno de los dos genes de receptores tirosinquinasa (c-KIT y PDGFRA), aunque en el 10% no se detectan mutaciones (GIST "wild-type"). En los GISTs, destaca la implicacion de los microRNA-221, 222 y 494. Estos microRNA se unen al mRNA del gen c-KIT y su infraregulacion implica un aumento de expresion proteica de c-kit. Los objetivos planteados en este estudio son los siguientes, aplicados a una serie de casos de GIST estudiados en Parc Tauli Sabadell Hospital Universitari: determinar la asociacion entre parametros clinico-patologicos, inmunohistoquimicos e indice de proliferacion celular Ki-67; determinar las mutaciones de los genes c-KIT y PDGFRA y niveles de expresion de miRNA-221, 222 y 494 y correlacionar con los grupos de riesgo pronostico (criterios AFIP-Miettinen 2006), parametros clinico-patologicos e inmunohistoquimicos y progresion tumoral; establecer un patron molecular diferencial entre los diferentes grupos de riesgo y aplicar y determinar el "nomograma" del SKCC para predecir la probabilidad de supervivencia libre de recurrencia a los 2 y 5 anos y comparar con las probabilidades observadas. Las conclusiones obtenidas en nuestro estudio son las siguientes: La presencia de necrosis, positividad de intensidad marcada (3+) para c-kit, positividad para c-kit con patron de Golgi, expresion elevada de Ki-67 y elevada tendencia a presentar metastasis, se asocian con mas frecuencia a GISTs del grupo de alto riego. Los GISTs con morfologia fusocelular y mixta se asocian a peor comportamiento biologico que los GISTs con morfologia epitelioide. La mutacion en el exon 11 se asocia con mas frecuencia a pacientes de edad mas avanzada, mujeres, localizacion en intestino delgado, morfologia fusocelular y positividad con intensidad marcada (3+) para c-kit. Los tipos de mutacion delecion/indel tienen mas tendencia a distribuirse en GISTs localizados en intestino delgado, de alto riesgo y muestran menor supervivencia global que los GISTs con mutaciones puntuales. La mutacion en el exon 9 se asocia con mas frecuencia a GISTs localizados en intestino delgado, de morfologia de tipo mixto y con valores de expresion de Ki-67 elevados. Los casos con mutacion en el exon 9 de c-KIT y en el 18 de PDGFRA tienen mas tendencia a expresar CD34 que el resto de mutaciones. La mutacion en el exon 18 se asocia con mas frecuencia a sexo masculino, localizacion gastrica, morfologia epitelioide, matriz mixoide y grupo de muy bajo riesgo. Los GISTs wild-type se localizan con mas frecuencia en estomago, presentan morfologia fusocelular y vacuolizacion citoplasmatica. En relacion a los niveles de expresion de miRNAs: la mayoria de casos presentan niveles de expresion inferiores a 1. Diferencias de expresion en los distintos miRNAs se han asociado a parametros clinico-patologicos y evolutivos como: localizacion, positividad para CD34, grupos de riesgo, tipo histologico, intensidad y patron de c-kit y supervivencia especifica. Todos los casos de GISTs wild-type de nuestra serie han mostrado niveles de expresion de miRNAs inferiores a 0,7. Aplicado el nomograma se observa que las predicciones tienden a cumplirse en los casos con alta probabilidad de supervivencia libre de recurrencia a los 2 anos (80-100%), aunque no se demuestran diferencias estadisticamente significativas.