Caractérisation moléculaire des mélanomes primitifs muqueux

Introduction Les melanomes primitifs muqueux (MPM) sont plus rares que les melanomes cutanes, mais aussi plus graves. Ils sont habituellement refractaires aux approches therapeutiques conventionnelles, regulierement exclus des grands essais therapeutiques, et peu sensibles aux therapies ciblees actuelles en raison d’un profil genetique particulier, encore largement meconnu. Les MPM restent ainsi pour l’essentiel des cancers « orphelins ». L’identification de cibles therapeutiques et l’accessibilite a des therapies ciblees existantes, en developpement ou a venir permettraient d’ameliorer leur pronostic. L’objectif de ce travail etait de decrire, a l’aide d’un large panel de genes, la prevalence des principales mutations dans une cohorte de MPM basee sur la population d’une region francaise. Materiel et methodes Tous les cas incidents (n = 56) de MPM survenus chez des habitants de Champagne-Ardenne entre le 01/01/2004 et le 31/12/2014 et recenses par l’Observatoire des melanomes en Champagne-Ardenne (OMECHA) ont ete inclus. Apres selection de blocs en paraffine et extraction d’ADN (Maxwell), 23 echantillons d’ADN ont ete inclus selon des criteres qualitatifs. Des librairies d’ADN d’un panel de 275 genes selectionnes pour leur impact dans la cancerogenese (Comprehensive Cancer Panel, Qiagen) ont ete sequencees (NextSeq, Illumina). Resultats Parmi les 23 patients inclus, le sexe ratio etait de 0,2 (4 hommes et 19 femmes), et l’âge moyen de 70 ans (± 12). Concernant l’analyse en sequencage nouvelle generation, la densite de clusters etait de 378 K/mm2, et les donnees avec QC 30 de 69 %. Le nombre total de variants etait de 765 en moyenne par echantillon (± 867), et le nombre de variants potentiellement pathogenes apres exclusion des variants introniques et synonymes de 377 (± 443). La frequence de mutations pour les genes BRAF, NRAS et CKIT etait respectivement de 19 %, 14 % et 19 %. Les autres genes les plus frequemment mutes etaient NF1 (14 %), SF3B1 (14 %), ATRX (9,5 %), TSC1 (9,5 %). Des mutations du gene PTCH1 (T1195S et P1315L) ont egalement ete mises en evidence (14,3 %). Discussion La caracterisation moleculaire des MPM permet une meilleure comprehension de leurs mecanismes genetiques. Les genes BRAF, NRAS et KIT sont couramment etudies dans le MPM. Des mutations de ATRX, SF3B1, TSC1, POLE et NF1 ont aussi ete rapportees. PTCH1 est frequemment mute dans le carcinome basocellulaire et dans le medulloblastome, moins frequemment dans le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer gastrique, le cancer du pancreas, le cancer bronchique non a petites cellules et le cancer de l’ovaire, mais c’est la 1re fois, a notre connaissance, que des mutations pathogenes sont identifiees dans les MPM. PTCH1 est un biomarqueur associe a plusieurs therapies ciblees validees ou en developpement, notamment des inhibiteurs de la voie Hedgehog. L’identification de nouvelles cibles therapeutiques telles que PTCH1 pourrait ouvrir des perspectives therapeutiques dans le MPM.