Doporučení pro sledování žen se vzácnějšími genetickými příčinami nádorů prsu a ovarií

Dědicna predispozice k nadorům prsu je přicinou 5-10% nadorů prsu. Vysoce rizikove geny BRCA1 a BRCA2 způsobuji až 85% celoživotni riziko nadorů prsu a 20-60% riziko nadorů vajecniků nebo vejcovodů. S rozvojem technologii bylo zavedeno sekvenovani nove generace NGS (neboli masivni paralelni sekvenovani; MPS) jako zakladni diagnosticka metoda umožňujici paralelni testovani řady predispozicnich genů u geneticky heterogennich dědicných nadorových syndromů (pojisťovnou požadovano vysetřeni 22 genů). Kromě BRCA1 a BRCA2 byly charakterizovany dalsi geny, jejichž vrozene mutace predisponuji k dědicným formam karcinomu prsu a/nebo ovarii.  Za vysoce rizikove geny pro nadory prsu jsou považovany TP53, STK11, CDH1, PTEN, PALB2, NF1, za geny středniho rizika (2-4x zvýsene riziko) ATM, CHEK2, NBN, předpoklada se i u genů pro Lynchův syndrom, MUTYH, BRIP1, RAD51C, RAD51D, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM, BLM, WRN , event. u heterozygotů pro jine autosomalně recesivni nadorove syndromy, kde je mira rizika vzniku karcinomu prsu předmětem aktualniho výzkumu. Nizce rizikove geny nemaji dosud klinicke využiti. U nadorů ovarii jsou dalsimi významně rizikovými geny předevsim geny pro Lynchův syndrom, dale geny BRIP1, RAD51C a RAD51D . Preventivni pece by měla být navrhovana dle předpokladaneho kumulativniho rizika karcinomu prsu (doporuceni viz http://www.mamo.cz ): riziko nad 20% u genů BRCA1/2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, PALB2, CHEK2, ATM, NF1 , riziko 10-20% pro geny MUTYH, geny pro Lynchův syndrom, BRIP1, RAD51C, RAD51D, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM,  NBN, BLM, WRN . Hodnoceni rizika provadi genetik při zohledněni: i) přitomnosti dědicných mutaci, ii) empirickeho rizika plynouciho z rodinne anamnezy. Profylakticka mastektomie je vždy zvažovana individualně, u vysoce rizikových genů je vhodna, u středně rizikových genů je rozhodovani u zdravých i dle rodinne anamnezy, rizikovosti parenchymu prsni žlazy a dalsich rizikových faktorů. Riziko nadorů ovarii je zavažně zvýsene i pro geny BRIP1, RAD51C a RAD51D . V prevenci karcinomu ovarii je profylakticka adnexektomie důležita i u nosicek zarodecných mutaci v těchto genech. Nicmeně i u rodin s nadory ovarii bez zjistěne rizikove zarodecne mutace by měla být možnost preventivni adnexektomie zvažovana pro 4 nasobne empiricke riziko karcinomu ovarii u přibuzných prvniho stupně a neefektivni sekundarni prevenci. Podpořeno z grantoveho projektu MZ CR - RVO (MOU, 00209805), AZV 15-27695A a AZV 16-29959A Klicova slova: geny, BRCA1, BRCA2, geneticke testovani, profylakticka mastektomie, profylakticka adnexektomie, vysokokapacitni nukleotidove sekvenovani Summary Inherited predisposition to breast cancer is the cause of 5-10% of breast tumors. High-risk BRCA1 and BRCA2 genes cause up to 85% of lifetime risk of breast cancer and 20-60% of ovarian cancer risk. With the development of technologies of testing, the next generation sequencing-NGS (or massive parallel sequencing-MPS) was introduced as the basic method which enables the parallel testing of many predisposition genes in heterogeneous hereditary cancer syndromes (22 genes are required by the health insurance company).  In addition to BRCA1 and BRCA2 , other genes have been characterized whose congenital mutations predispose to breast and/or ovarian cancer.  High-risk breast cancer genes are TP53, STK11, CDH1, PTEN, PALB2, NF1 , moderate-risk breast cancer genes (2-4times increased risk) are ATM, CHEK2, NBN genes, it is suggested in genes for Lynch syndrome, MUTYH, BRIP1, RAD51C , RAD51D, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM, BLM, WRN , possibly heterozygotes for other recessive syndromes, where the risk of developing breast cancer is subject to current research. Low-risk genes mostly do not have any clinical use. For ovarian cancer, other genes of high risk include the genes for Lynch syndrome, the BRIP1, RAD51C and RAD51D genes. Preventive care should be proposed based on assumed cumulative breast cancer risk (see http://www.mamo.cz ): risk of over 20% for BRCA1/2, TP53, PTEN, STK11, CDH1, PALB2, CHEK2, ATM, NF1 , risk of 10-20% for BRIP1, RAD51C, RAD51B, BARD1, FANCA, FANCC, FANCM,  NBN, BLM, WRN . The genetic risk should be assessed by geneticist according to i) the finding of inherited mutation ii) the empirical risk based on family history. Prophylactic mastectomy is considered in high-risk gene carriers, it is considered individually in moderate-risk gene carriers according to the family history, risk of parenchyma of the mammary gland, and other risk factors. Ovarian cancer risk is significantly elevated for BRIP1, RAD51C and RAD51D genes. In the prevention of ovarian cancer, prophylactic salpingo-oophorectomy is an important component of preventive care. However, even in ovarian cancer families with no identified risk germline mutation, the possibility of preventive salpingo-oophorectomy should be considered because of the 4times increased empirical risk of ovarian cancer in first-degree relatives and ineffective secondary prevention. Supported by MZ CR - RVO (MOU, 00209805), AZV 15-27695A a AZV 16-29959A grants. Key words:  genes, BRCA1, BRCA2 , genetic testing prophylactic mastectomy , salpingo-oophorectomy , high-throughput nucleotide sequencing