Identificação e caracterização molecular de duas fusões gênicas recorrentes em leucemia mielóide aguda : ETV6-ANLN e NPM1-HAUS1 = Identification and molecular characterization of two recurrente gene fusions in acute myeloid leukemia: ETV6-ANLN and NPM1-HAUS1

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) e uma neoplasia hematologica associada a alta morbidade e mortalidade. Os mecanismos genomicos causadores da LMA sao diversos e incluem mutacoes em ponto, insercoes, delecoes, alteracoes do numero de copias, na metilacao e translocacoes cromossomicas. Enquanto os genes envolvidos nas translocacoes cromossomicas mais frequentemente encontradas em LMA ja tenham sido identificados, ainda existem dezenas de translocacoes cromossomicas recorrentes cujos genes envolvidos nos pontos de quebra cromossomicos nao sao conhecidos. Esta identificacao e essencial para a melhor compreensao dos mecanismos da leucemogenese e muitas vezes podem ter um impacto clinico, modificando a estratificacao prognostica ou a conduta terapeutica. No presente trabalho, atraves da tecnica de sequenciamento de DNA de nova geracao, identificamos os genes envolvidos em duas translocacoes cromossomicas recorrentes em LMA: t(7;12)(p15:p13) e t(5;18)(q35;q21) que levam aos genes de fusao ETV6-ANLN e NPM1-HAUS1 respectivamente. A fusao ETV6-ANLN justapoe o exon 1 do gene ETV6 aos exons 2 a 25 do gene ANLN, gerando uma proteina bastante similar ao ANLN selvagem. Esta fusao genica e expressa em precursores hematopoieticos CD34+ e nas linhagens granulocitica e linfoide T, tendo provavelmente ocorrido em uma celula tronco hematopoietica ou em um precursor comum linfoide e mieloide. A fusao NPM1-HAUS1 justapoe os exons 1 a 11 do gene NPM1 ao exon 9 do gene HAUS1, gerando uma proteina similar ao NPM1, porem com a presenca de um sinal de exportacao nuclear na porcao C-terminal da proteina. Como consequencia, a proteina hibrida NPM1-HAUS1 localiza-se no nucleo e no citoplasma, ao contrario da NPM1 selvagem que tem localizacao exclusivamente nuclear. Como a localizacao citoplasmatica da proteina NPM1 e leucemogenica em outros contextos, esse e provavelmente o mecanismo leucemogenico inicial associado a esta translocacao cromossomica. Em conclusao, nos identificamos e caracterizamos duas novas fusoes genicas recorrentes em LMA. Abstract