Sintese estereosseletiva do tamoxifeno, um agente antiestrogenico na terapia do cancer de mama

O tamoxifeno e um agente antiestrogenico nao-esteroidal extensamente utilizado na terapia do câncer de mama, particularmente, em pacientes que apresentam grande risco de desenvolver a doenca apos remocao do tumor inicial. Sua estrutura e relativamente simples, podendo ser resumida a uma olefina tetrassubstituida. O isomero de geometria Z (1) apresenta atividade antiestrogenica; ja o seu isomero E (2) comporta-se como estrogeno., estimulando a proliferacao de celulas mamarias cancerigenas. Devido a essa importante relacao entre a geometria da dupla ligacao e atividade antitumoral, a sintese estereosseletiva do (Z)-tamoxifeno e alvo de muitos estudos. A primeira parte do trabalho envolveu o estudo de eliminacao em meio basico de derivados do alcool (1R*,2S*)-5A, obtido a partir da reacao de Grignard entre acetona (+/-)-3 e brometo de fenilmagnesio (4). Foram realizados diversos testes convertendo o alcool ao seu respectivo tosilato, mesilato e acetato na presenca de uma base visando privilegiar um mecanismo de eliminacao bimolecular. A relacao isomerica do tamoxifeno (Z:E = 1:3) obtida com a eliminacao do mesilato do alcool (1R*,2S*}-5A na presenca de trietilamina, nos levou a preparacao do alcool (lS*,2S*}-5B, que quando submetido as mesmas condicoes reacionais acima, forneceu a mistura 3:1 dos isomeros Z e E do tamoxifeno. A segunda abordagem para a preparacao estereosseletiva do tamoxifeno envolveu o duplo acoplamento entre compostos organometalicos e dibrometos vinilicos mediado por Pd(0). Com um plano original, o tamoxifeno foi obtido utilizando as reacoes de Suzuki ou Negishi como etapa chave. Porem, perda da geometria da dupla ligacao foi observado nestas etapas, prejudicando a estereosseletividade da rota desenvolvida. Durante nossos estudos, estendemos a metodologia de bromacao de compostos acetilenicos utilizando tribrometo de piridinio em mistura de tetracloreto de carbono e metanol. Foram utilizados diversos alcinos (37a-g) obtendo-se as respectivas olefinas dibromadas (38a-g) de maneira estereosseletiva. Os dibrometos viniIicos foram entao submetidos ao duplo acoplamento com cloreto de fenilzinco segundo protocolo de Negishi, fornecendo as olefinas tri e tetrassubstituidas em bons rendimentos. Abstract