Caractérisation des cibles de microARNs tueurs et des réseaux de régulation associés dans les cancers de l'ovaire

L’amelioration de la prise en charge personnalisee des cancers de l’ovaire necessite le developpement de nouvelles approches therapeutiques et d’outils capables de predire la reponse au traitement et la recidive. L’etude des miARNs cellulaires et circulants represente un champ d’investigation prometteur en oncologie, et ils pourraient rapidement constituer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques, voire therapeutiques. Suite a la realisation d’un criblage fonctionnel haut debit d’une banque de miARNs sur des lignees cancereuses ovariennes, nous avons identifie plusieurs miARNs d’interet. Alors que l’utilisation des miARNs en tant qu’agents therapeutiques n’est pas aujourd’hui envisageable, la caracterisation des cibles «pas-a-pas» de l’un de ces candidats, le miR-3622b-5p, en lien avec son action anti-tumorale au sens large (pro-apoptique, sensibilisation au cisplatine et anti-invasive) sur un panel de lignees cancereuses ovariennes, a permis de renforcer l’interet de l’approche que nous developpons qui consiste a reproduire l’effet de miARNs en ciblant les determinants de leur action a l’aide de molecules inhibitrices, potentiellement utilisables en clinique. En parallele, afin d’identifier globalement les cibles (leur aspect direct ou indirect vis-a-vis d’un miARN devenant alors secondaire) et reseaux associes des miARNs les plus prometteurs, identifies lors du du screening, et en se basant initialement sur le premier apoptomiR identifie au laboratoire, le miR-491-5p, pour en faire la preuve de concept, une evaluation de l’approche methodologique combinant des donnees d’approches multi-omiques a permis de conclure quant a l’interet de coupler les analyses trancriptomique et proteomique pour identifier de nouvelles cibles/voies en lien avec son action pro-apoptotique et ainsi proposer des associations pharmacologiques pertinentes et innovantes pour les cancers de l’ovaire. Par ailleurs, nous avons identifie une signature de miARN serique capable d’identifier les patients susceptibles de presenter une resistance aux sels de platine et potentiellement aux inhibiteurs de PARP, prealablement a toute chimiotherapie et au moment de la recidive avant la seconde ligne de traitement. En resume, ces resulats offrent de grandes promesses et placent les miARNs au coeur la medecine de precision de demain dans les cancers de l’ovaire.