Le récepteur nucléaire Rev-erbα est un nouveau régulateur de l’autophagie et de la survie des cellules β pancréatiques en conditions diabétogènes

Introduction Le diabete de type 2 (DT2) est caracterise par une hyperglycemie liee a un deficit en cellules β. L’alteration du rythme circadien est un facteur de risque du DT2. Au niveau moleculaire, les rythmes circadiens sont controles par Clock-Bmal1 et le represseur Rev-erbα. En dehors de sa fonction circadienne, Rev-erbα bloque l’autophagie, cette derniere etant cruciale pour l’integrite des cellules β. Nous emettons l’hypothese selon laquelle l’inhibition de l’autophagie par Rev-erbα en conditions diabetogenes est impliquee dans le deficit β-cellulaire. Materiel et Methodes Les experiences sont realisees avec des cellules s (INS-1E de rat, EndoC-sH1 humaines) et des ilots humains. Les niveaux proteiques de Rev-erbα sont evalues par western-blot. L’efficacite de l’autophagie est evaluee grâce aux marqueurs LC3-II (nombre d’autophagosomes) et p62 (efficacite de degradation lysosomale). L’apoptose est evaluee par le clivage de la caspase-3. La secretion d’insuline est mesuree par HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence). Resultats L’exposition a des concentrations elevees en glucose mimant l'hyperglycemie chronique ou a des cytokines pro-inflammatoires entraine une augmentation de Rev-erbα correlee a une alteration de l’autophagie dans les cellules INS-1E. Dans les ilots humains exposes a des conditions de glucotoxicite ou lipotoxicite, l’augmentation de l’expression proteique de Rev-erbα est aussi observee. L’activation pharmacologique de Rev-erbα (agoniste SR9009) altere l’autophagie dans les cellules INS-1E et les ilots humains. En consequence, cela entraine un deficit insulinosecretoire et l’apoptose des cellules INS-1E. A l’inverse, l’inhibition pharmacologique de Rev-erbα (antagoniste SR8278) ou son invalidation par siRNA protege les cellules s de l’apoptose induite par la glucotoxicite (INS-1E et EndoC-sH1), ou par les cytokines (INS-1E et ilots humains). Conclusion-discussion Notre etude revele pour la premiere fois un lien entre le gene de l’horloge Rev-erba, l’autophagie et l’alteration des cellules s en conditions diabetogenes, identifiant ainsi une nouvelle cible potentielle.