Caracterisation de la stromelysine-3 et de hhb1-n, deux genes surexprimes dans les cancers du sein

Le cancer du sein est la premiere cause de mortalite par cancer chez la femme jeune dans les pays industrialises. Le criblage differentiel de biopsies de carcinomes mammaires invasifs et de ganglions axillaires metastases, derives de tumeurs primaires du sein, a permis l'identification de plusieurs genes dont l'expression est augmentee lors de la progression tumorale. La stromelysine-3 (st3) appartient a la famille des metalloproteases matricielles, des proteases a zinc impliquees dans le remodelage tissulaire. Elle est surexprimee dans la majorite des carcinomes humains infiltrants, et son expression est associee au caractere agressif des tumeurs et a une evolution pejorative. Nous avons caracterise ses particularites structurales et fonctionnelles in vitro et in vivo. Le developpement de divers modeles de tumorigenese chez la souris, mettant notamment a profit les souris deficientes en st3, a permis de mettre en evidence que la st3 a une activite antiapoptotique, qui favorise la survie des cellules epitheliales cancereuses dans le tissu hote. La st3 represente ainsi une cible therapeutique originale. Des inhibiteurs pseudo-peptidiques a large spectre mais puissants a l'egard de la st3, ont ete concus. L'un d'entre eux inhibe efficacement le developpement tumoral dans un modele syngenique de tumorigenese chez la souris. Hhb1 est une keratine basique de poil, dont une forme tronquee de sa moitie amino-terminale est exprimee dans les carcinomes mammaires. Dans le cadre de l'analyse du mecanisme moleculaire responsable de cette expression, un promoteur interne a ete caracterise. L'expression de hhb1-n est regulee de maniere indirecte, par methylation et acetylation. Par ailleurs, bien qu'elle soit exprimee sous une forme tronquee, la keratine hhb1-n peut etre incorporee dans le cytosquelette de filaments intermediaires, suggerant qu'in vivo, elle puisse contribuer a l'acquisition de proprietes invasives des cellules epitheliales cancereuses.