Biomarcadors y resistencia a la quimioterapia en cancer de prostata

El cancer de prostata es el segundo tumor mas frecuente en hombres y la quinta causa de muerte por cancer en estos. En la mayoria de los casos, la enfermedad localizada se acaba curando mediante la aplicacion de tratamientos locales como la cirugia o la radioterapia. Pero cuando se diagnostica la enfermedad metastaslca esta raramente es curable. Actualmente, se dispone de diversos tratamientos que han demostrado controlar la enfermedad, mejorar los sintomas y prolongar la supervivencia de los pacientes. La quimioterapia, concretamente el docetaxel, ha sido el primer farmaco en demostrar un impacto en la supervivencia global de estos pacientes. El docetaxel actua principalmente estabilizando los microtubulos y ocasionando en ultimo termino la apoptosis celular. Ademas se han descrito otros mecanismos de accion de este farmaco como la Inhibicion de la translocacion del receptor de androgenos al nucleo celular i la inhibicion directa de su accion. Por otro lado, se han descrito multiples mecanismos de resistencia al docetaxel. Entre los que destaca el fenomeno de transicion epitelio-mesenquima, la accion de citocinas proinflamatorias o la alteracion de la dinamica de los microtubulos. En el primer trabajo se estudiaron muestras de pacientes afectos de cancer de prostata localizado de alto riesgo sometidos a tratamiento quimloterapico y hormonoterapia neoadyuvante y se compararon con pacientes tratados unicamente de forma quirurgica. En estas muestras se analizo la expresion de diversos genes implicados en el fenomeno de transicion epltelio-mesenquima, la via NFKB o relacionados con las cancer stem-like cells. Posteriormente, se realizo una validacion funcional en lineas celulares de cancer de prostata resistente a la castracion. En el segundo trabajo se analizo la expresion genica en la capa de celulas mononucleares de sangre periferica, en la que se encuentran las celulas tumorales circulantes, de pacientes afectos de cancer de prostata resistente a la castracion. La expresion genica se correlaciono con el numero de celulas tumorales circulantes aisladas mediante el metodo CellSearch y se desarrollo una firma genica asociada a un peor pronostico. En estudios con modelos animales se ha establecido que ERG es un potencial mecanismo de resistencia a los taxanos dado que se une a la tubulina de los microtubulos y evita la accion del docetaxel. En el tercer trabajo se analizo la expresion del gen de fusion TMPRSS2-ERG en la capa de celulas mononucleares de sangre periferica y en tejido tumoral de pacientes afectos de cancer de prostata resistente a la castracion tratados con docetaxel i cabazitaxel. La deteccion de este gen se asocio a una peor respuesta al tratamiento, peor supervivencia libre de progresion y supervivencia global En resumen, en esta tesis doctoral se ha estudiado la implicacion 􀅬ue tienen diferentes genes con la resistencia a la quimioterapia en cancer de prostata y se han desarrollado biomarcadores pronosticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia.