Etude multifacette en série indazole : fonctionnalisation de l'indazole en positions 7 et 3,7, application à l'inhibition des NO-synthases, synthèse et réactivité d'indazoles polynitrés

Le travail presente a pour objet une etude multifacette des indazoles : d’une part la synthese de derives substitues en position 7, et 3,7, d’autre part la synthese et l’etude de la reactivite d’indazoles polynitres et pour finir l’etude biologique des proprietes d’inhibition vis-a-vis des NO-Synthases (NOS). Celle-ci a porte sur les derives susbtitues sur le C-7 par un groupe equivalent a un nitro, susceptible de s’impliquer dans des liaisons hydrogene. La fonctionnalisation de l’indazole en 7 a ete effectuee par des reactions pallado-catalysees, mettant en jeu les 7-OTf- et 7-iodo-1H-indazoles, deux intermediaires clef qui ont conduit a l’obtention de diverses fonctions en 7 et/ou en 3, 7. Les composes qui ont ete testes biologiquement ont ete evalues par la mesure de leur IC50 sur les trois isoformes de NOS. Il apparait que le 7-cyano-1H-indazole presente un comportement analogue a celui du 7nitro-1H-indazole, la reference pour l’inhibition des NOS, tandis que le 1H-indazole-7-carboxamide montre une selectivite superieure envers la NOS neuronale. L’inhibition selective de la nNOS est un challenge particulierement important qui fait de ces nouveaux derives une plateforme hautement valorisable dans le cadre de la recherche d’inhibiteurs selectifs des NOS qui pourraient etre utilises dans le traitement de maladies neurodegeneratives.