Étude in vitro du rôle pathogène des anticorps anti-PLA2R1 dans la glomérulonéphrite extramembraneuse
2018
Resume Introduction La glomerulonephrite extramembraneuse est la premiere cause de syndrome nephrotique chez l’adulte. L’evolution de cette pathologie est variable mais la decouverte de PLA2R1 comme cible antigenique a permis d’identifier de nouveaux marqueurs predictifs de son evolution comme le titre d’anticorps ou le mecanisme d’epitope spreading . Cependant, le caractere pathogene des anticorps anti-PLA2R1 n’est actuellement pas demontre. Notre objectif est de demontrer, in vitro, le role pathogene des anticorps anti-PLA2R1 dans la glomerulonephrite extramembraneuse. Patients/materiels et methodes Dans une cohorte de 46 patients, nous avons caracterise les domaines reconnus par les anticorps anti-PLA2R1 (CysR, C1, C7) ainsi que les sous-classes d’immunoglobulines reconnaissant PLA2R1 pour chaque domaine. Nous avons ensuite incube des cellules HEK transfectees ou non avec le recepteur PLA2R1 en presence de serum des patients de notre cohorte ou en presence de 20 serums de patients sains, apres ajout de complement. Sur le modele des cross-matchs , nous avons ensuite mesure la cytotoxicite grâce au fluoroquench apres lecture en double aveugle. Resultats Parmi les 46 patients, 19 presentaient des IgG4 diriges contre CysR seulement (« non spreaders ») et 27 presentaient des IgG4 contre au moins 2 domaines de PLA2R1 (« Spreaders »). Cinq patients presentaient des IgG1 contre PLA2R1, 1 patient presentait des IgG2 contre PLA2R1 et 13 patients presentaient des IgG3 contre PLA2R1. Aucun patient ne presentait d’IgG1, d’IgG2 ou d’IgG3 dirigee contre C1 ou C7. Lors des tests preliminaires de cytotoxicite, la mortalite cellulaire des cellules transfectees avec PLA2R1 en presence de serum de patient sain et de complement etait inferieure a 10 % alors qu’en presence de serum de patient porteur d’une glomerulonephrite extramembraneuse et de complement, la mortalite cellulaire etait superieure a 90 %. Conclusion Cette etude montre donc que le mecanisme d’epitope spreading , recemment decouvert et concernant 59 % des patients de notre cohorte, est specifique des IgG4, phenomene encore inconnu. Cette etude met egalement en evidence la pathogenicite des anticorps anti-PLA2R1 dans la glomerulonephrite extramembraneuse in vitro, phenomene jusqu’a present jamais demontree. La prochaine etape de notre etude sera de tester l’ensemble de notre cohorte puis d’identifier le role du complement grâce a ce meme modele en presence ou en absence de complement puis apres ajout d’inhibiteurs des differentes voies du complement. Cette etude pourrait ainsi mener a l’essai de nouvelles therapeutiques comme les inhibiteurs du complement.
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