Regulation of coenzyme Q biosynthesis through nutritional and pharmacological interventions

El coenzima Q (Q) es una benzoquinona prenilada presente en todos los organismos eucariotas. Se localiza principalmente en la mitocondria pero esta presente en todas las membranas celulares. Esta molecula, ademas de participar como transportador de electrones en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, esta implicada en el metabolismo, la proteccion antioxidante y la regulacion de senales celulares (1). La biosintesis del Q, mecanismo que aun no ha sido elucidado por completo, se divide en tres pasos: la sintesis de la cola isoprenoide, la union de esta cola al anillo benzoquinonico y, finalmente, las consecutivas modificaciones del anillo hasta llegar al producto final. La cola isoprenoide es producida por una trans-poliprenil transferasa especifica de especia (llamada PDSS1-PDSS2 en mamiferos), que determina las diferentes longitudes de la cadena lateral en los diferentes organismos. Por ejemplo, S. cerevisiae produce Q6, las bacterias producen Q8 y los roedores y humanos dos isoformas, Q9 y Q10. El precursor mas conocido del Q es el acido 4-hidroxibenzoico (4HB), que deriva de la tirosina y la fenilalanina en mamiferos, aunque recientemente otros compuestos fenolicos han sido descritos como precursores alternativos del anillo. La enzima COQ2 media la condensacion de la cola isoprenoide con el anillo benzoquinonico generando el primer precursor del Q anclado en membrana, que sera modificado a continuacion por las diferentes proteinas COQ (COQ3-COQ11) mediante una serie de reacciones secuenciales que incluyen una descarboxilacion, tres hidroxilaciones, dos O-metilaciones y una C-metilacion hasta formar el producto final. Bajo diferentes condiciones fisiologicas, experimentales y patologicas los niveles tisulares de Q pueden estar elevados o disminuidos. Dadas las funciones esenciales del Q, un deficit en esta molecula puede desencadenar varios desordenes mitocondriales con sintomas de distinta indole. La deficiencia de Q10 es unica entre los diferentes desordenes mitocondriales ya que la suplementacion oral con Q10 exogeno es capaz de mejorar algunos de los sintomas. Sin embargo, el Q tomado de forma oral tiene muy baja biodisponibilidad y su destino final no es la membrana mitocondrial interna, como en el caso del Q endogeno. Por esta razon, en la actualidad las investigaciones estan enfocadas hacia procedimientos alternativos capaces de inducir la sintesis endogena de esta molecula. La ruta del mevalonato, involucrada en la biosintesis de la cola isoprenoide del Q, produce ademas otros lipidos isoprenoides muy importantes en diversas funciones celulares. Varios reguladores de la ruta del mevalonato han sido descritos, siendo los mas importantes las estatinas y los bisfosfonatos. Las estatinas inhiben a la HMG-CoA reductasa, una de las primeras enzimas de la ruta, provocando una disminucion de todos los metabolitos que se localicen aguas abajo. Uno de los compuestos mas inhibidos es el colesterol, propiciando asi el uso de estos compuestos como terapia primaria para bajar los niveles de colesterol en sangre. Numerosos estudios realizados en animales y humanos han documentado el descenso de los niveles de Q como efecto secundario del tratamiento con estatinas. Por otro lado, los bisfosfonatos que contienen nitrogeno (NBPs) han sido utilizados como terapia en enfermedades oseas gracias a su habilidad de unirse selectivamente el hueso e impedir la reabsorcion del mismo. Los NBPs inhiben principalmente la enzima central de la ruta del mevalonato, la farnesil difosfato sintasa (FDPS), pero tambien son capaces de inhibir otras enzimas de la ruta como la geranilgeranil difosfato sintasa (GGDPS) o la esqualeno sintasa (SQS). Las evidencias de la regulacion del Q por los NBPs estan limitadas a unos cuantos estudios. Un descenso de este lipido esta descrito en macrofagos de raton tratados con acido zoledronico, en celulas Hep G2 tratadas con risendronato y en muestras de plasma de mujeres postmenopausicas con osteoporosis tratadas con acido zoledronico. Los compuestos fenolicos son metabolitos secundarios vegetales con un anillo aromatico comun que contiene uno o mas grupos hidroxilos. Centrandonos en su estructura, se clasifican en compuestos fenolicos simples o complejos (tambien llamados polifenoles). Sin embargo, atendiendo a su abundancia podemos clasificarlos en dos grandes grupos: flavonoides y no flavonoides. Durante los ultimos anos, los polifenoles, que son ampliamente presentes en comidas y bebidas de origen vegetal, han recibido gran atencion debido a sus efectos positivos sobre la salud humana. Sus propiedades beneficiosas han sido parcialmente atribuidas a su actividad antioxidante asi como a su habilidad como moduladores de diferentes dianas moleculares y vias de senalizacion. Los acidos fenolicos como el 4HB, el acido vanilico, el acido protocatequico y el acido p-coumarico, asi como el estilbeno resveratrol pueden funcionar como precursores del anillo del Q en levaduras y mamiferos. Ademas, una larga lista de acidos fenolicos, usados a altas concentraciones, han sido descritos como inhibidores de las primeras enzimas de la ruta del mevalonato. Aparte del papel que desempenan algunos compuestos fenolicos como precursores del Q, se conoce poco acerca de la posible interaccion de estos compuestos con el metabolismo y la regulacion de este antioxidante. Los acidos grasos son biomoleculas compuestas con un grupo carboxilo unido a una cadena larga lateral hidrocarbonada. Estos compuestos no se suelen encontrar libres en la naturaleza sino que se encuentran como componentes fundamentales de las membranas biologicas. Atendiendo a la presencia de dobles enlaces entre carbonos de la cadena lateral, los acidos grasos pueden ser clasificados en saturados (en los que no hay presencia de dobles enlaces) o insaturados (en los que por lo menos un doble enlace esta presente en la cadena). Dentro de los acidos grasos insaturados se establecen dos grupos segun el numero de dobles enlaces presentes en la molecula: monoinsaturados (MUFA) o poliinsaturados (PUFA). Las celulas no son capaces de producir todos los tipos de acidos grasos que necesitan sino que algunos de ellos se obtienen directamente de la dieta. Estos acidos grasos son los llamados “acidos grasos esenciales”, y se clasifican principalmente en dos familias: la serie n-3 y la serie n-6. Debido a que los acidos grasos esenciales se obtienen directamente de la dieta, la composicion de grasa y aceite de la misma tiene importantes consecuencias a largo plazo para la salud humana. Algunos estudios han descrito la habilidad de las membranas de adaptar su composicion lipidica en funcion de la grasa predominante en la dieta, por lo que una modificacion del patron lipidico puede producir alteraciones bioquimicas en las celulas, especialmente en las membranas mitocondriales. Las fuentes de PUFA, como el aceite de soja o el aceite de pescado, generaran membranas mas susceptibles al dano oxidativo que las fuentes ricas en acidos grasos saturados o MUFA, como la grasa animal o el aceite de oliva, respectivamente. Algunos estudios han descrito que las diferentes grasas de las dieta aumentan los niveles mitocondriales de Q9 y Q10 en el higado de rata, siendo los PUFA n-6 los que producen el mayor incremento. Estudios previos realizados en nuestro grupo de investigacion con ratones alimentados durante un mes con diferentes fuentes grasas, mostraron una regulacion rapida de la biosintesis del Q, tanto a nivel genico como a nivel de proteina. Concretamente, dietas enriquecidas en aceite de pescado (y, por tanto, enriquecidas en n-3) inducen la expresion de los genes COQ en higado, rinon, musculo esqueletico, cerebro y corazon. Estudios adicionales mostraron que el Q juega, ademas, un papel fundamental en la proteccion de las celulas eucariotas de la autooxidacion de los PUFA. Por tanto, el objetivo principal de la presente Tesis Doctoral es profundizar en la regulacion del sistema del Q a traves de intervenciones nutricionales (como son el uso de polifenoles o diferentes fuentes grasas) y farmacologicas (como el uso de estatinas y NBPs).