APLICAÇÃO DE MODELAGEM MOLECULAR, QSAR E BUSCA DE FARMACÓFORO NO ESTUDO DE CHALCONAS ANTIBACTERIANAS

A incidencia da resistencia bacteriana a antibioticos e um dos maiores desafios da saude publica atualmente e sua ocorrencia em bacterias patogenicas resulta na ineficiencia do tratamento de infeccoes bacterianas. Neste cenario, observa-se uma reducao do arsenal terapeutico utilizado no combate a infeccoes causadas por cepas Staphylococcus aureus resistente a meticilina, ou oxacilina e nafcilina. Desta forma, e necessario o surgimento de agentes antibacterianos novos que permitam reduzir a infeccao bacteriana. A compreensao das propriedades fisico-quimicas e biologicas de diferentes derivados de chalconas com atividade antibacteriana e importante, uma vez que pode levar ao desenvolvimento de novos agentes terapeuticos. Assim, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de estudos de modelagem molecular de chalconas com atividade frente a Staphylococcus aureus, comprovadas na literatura, para fins de desenvolvimento de novos compostos bioativos. Neste estudo realizou-se o desenho de 50 derivados de chalconas bioativas com atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus ATCC33591 (resistente a meticilina) obtidas a partir da literatura, o estudo das relacoes quantitativa estrutura-atividade (QSAR) em duas e tres dimensoes e a comparacao entre estes metodos, alem da busca e analise de farmacoforo estrutural. Todas as estruturas foram otimizadas na DFT/B3LYP 6-31G+ (d,p) a partir do software Spartan for Windows 08. Alem disso, foram obtidos descritores moleculares (eletronico, topologico, constitucional e outros) utilizando dois softwares, Spartan e Dragon 6. Foi realizada uma selecao de variaveis a partir de uma abordagem de selecao ordenada de preditor (OPS), e um modelo foi construido utilizando o metodo dos minimos quadrados parciais de regressao (PLS) no QSAR Modeling. As estruturas 3D foram importadas para o programa Pentacle 3D QSAR, onde obteve-se mapas de interacoes de propriedades fisico-quimicas com as sondas: H2O, O, N e DRY. Todos os calculos foram realizados utilizando propriedades Amanda e Almond atraves do algoritmo CLACC, combinado com modelos PCA e PLS. O melhor modelo foi obtido com os estudos de QSAR 2D, CIMP = 12,015 -1,435 * SpMax4_Bh (v) + 0,071 * CATS2D_05_AL -0,127 * -1,186 * CLOGP IC3, onde mostrou boa validacao interna (n = 40; R2 = 0,717, Q2LOO = 0,628) e externa (n = 8 ; R2pred = 0,754,-media em escala rm2 = 0,672, Δrm2-escala = 0,149, k = 0,994, k '= 0,976, | R20- R'20 | = 0,064). A validacao cruzada mostrou que o modelo proposto foi robusto e livre de correlacao. A lipofilicidade foi uma das propriedades fisico-quimicas que influenciam a atividade antibacteriana, pois quanto menor a lipofilicidade maior tende a ser a atividade dos compostos estudados. O estudo de QSAR 3D nao apresentou modelo significativo em comparacao ao estudo de QSAR 2D. O farmacoforo permitiu saber qual que a porcao diaril-1,3-propenona e fundamental para a atividade das chalconas. Assim, este estudo permitiu a obtencao de um modelo que pode ser util como uma ferramenta para o planejamento de novos farmacos antibacterianos.