Déterminants de l'athérothrombose chez le patient diabétique de type II

L’atherothrombose represente 80% des causes de deces chez les patients diabetiques de type II (DM-II). L’objectif de ce travail est d’etudier les determinants de l’atherothrombose chez le patient DM-II : (I) etude de l’inhibition des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez le patient DM-II: cette premiere partie du travail est centree sur : l’impact du DM-II sur la qualite de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel, l’impact clinique de cette inhibition insuffisante (LR) des fonctions plaquettaires par le clopidogrel en terme d’evenements cardiovasculaires majeurs apres angioplastie coronaire avec mise en place d’un stent (ACT+stent) chez des patients DM-II et l’etude des determinants d’une LR au clopidogrel chez le patient DM-II. (II) Caracterisation de la plaque d’atherome chez le patient DM-II. A partir de plaques d’atheromes carotidiennes humaines, l’objectif est d’etudier les specificites de ces plaques chez le patient DM-II par rapport au non diabetique (NDM), et d’identifier des marqueurs de vulnerabilite de la plaque specifiques chez le DM-II. Deux approches ont ete realisees : (i) evaluation du potentiel pro-thrombotique de la plaque, par dosage des microparticules pro-coagulantes obtenues par broyat de la plaque d’atherome: realisation d’activite prothrombinase et du facteur tissulaire et caracterisation phenotypique des microparticules (MPs) emises (origine cellulaire), (ii) evaluation dans des modeles de chambre de perfusion en condition de flux du caractere prothrombogene des broyats de plaque d’atherome.Nous avons montre que pres de 40% des patients traites par ACT+stent ont une LR au clopidogrel evaluee par le test VASP. Cette reponse insuffisante (LR) au clopidogrel est accrue chez les patients DM-II et les patients obeses. Les determinants independants de cette LR au clopidogrel chez les patients DM-II sont l’obesite et l’hyperleucocytose. En revanche, ni la glycemie, ni un equilibre glycemique strict (l’HbA1C) ne paraissent des determinants d’une LR par le clopidogrel. Les patients ayant une LR au clopidogrel ont un surrisque de mortalite cardiaque et de survenue de thrombose de stent a 11 mois par rapport aux bons repondeurs au clopidogrel notamment en presence d’un diabete.Dans la deuxieme partie, nous n’avons pas pu mettre en evidence une thrombogenicite accrue de la plaque d’atherome du patient DM-II. La presence de concentrations elevees de MPs plaquettaires et/ou erythrocytaires dans les plaques de patient DM-II et symptomatique souligne l’importance des mecanismes d’hemorragie intraplaque dans leur destabilisation. En conclusion, ce travail souligne la complexite des mecanismes impliques dans l’atherothrombose du patient diabetique. Au cours d’une ACT+stent, une inhibition insuffisante des fonctions plaquettaires par le clopidogrel permet l’identification d’un sous-groupe a tres haut risque cardiovasculaire qui pourrait beneficier des nouveaux inhibiteurs du recepteur P2Y12. A contrario, la presence de concentrations plaquettaires et erythrocytaires dans la plaque d’atherome de patients diabetiques symptomatiques souligne l’importance des mecanismes d’hemorragie intra-plaque dans leur destabilisation. Au total, ces donnees remettent en cause le paradigme classique associent diabete-risque thrombotique accru-necessite de majorer le traitement anti-plaquettaire.