Identification of genetic determinants of breast cancer metastasis to the bone

El objetivo de esta tesis era identificar determinantes geneticos de cancer de mama con metastasis oseas. Los metastasis oseos son mas frecuentes entre todos lugares de metastasis de cancer de mama y los mecanismos de metastasis oseas aun sigues desconocidos. Para ello se utilizo un enfoque integral que se sustenta en celulas humanas de cancer de mama, modelos experimentales de raton y datos clinicos. En primer lugar, nos centramos en los genes especificamente adquiridos para la metastasis osea, altamente expresados en las lesiones de metastasis oseas, pero no enriquecidos en los tumores primarios de mama que recaen en el hueso. Entre estos genes, el factor secretado NOG destaca como altamente expresado en celulas de cancer de mama, principalmente ER-negativas, con alta capacidad de desarrollar metastasis osea en modelos de raton. La expresion de NOG aumenta la diferenciacion de los osteoclastos y la capacidad de auto-renovacion de las celulas tumorales de mama, estimulando el crecimiento de metastasis oseas. Por otra parte, tambien nos centramos en las alteraciones genomicas que se asocian significativamente con la recurrencia osea en tumores primarios de mama. Hemos podido identificar que determinadas alteraciones geneticas fueron adquiridas en derivados altamente metastaticos a hueso comparado con las celulas parentales. Curiosamente, se selecciono una ganancia del numero de copias en muestras de tumor primario de cancer de mama con elevado riesgo de recahida en el hueso. En consecuencia, la expresion del gen metastatico, que se encuentra dentro de la region genomica, se incremento en tumores primarios y se asocio con la recurencia al hueso. Dicho gen se perfila como posible mediador de la metastasis osea del cancer de mama. Los conclusiones de estas tesis incluyen que marcadores de tumores primarios como el receptor estrogeno, no dirigen las metastasis oseas; con cuello los tratamientos actuales no puedes eficientemente prevenir las metastasis oseas. Nuestros resultados demostraran nuevos genes y alternaciones genomicas que apoyan el crecimiento de celulas tumorales de mama en hueso. Estos genes activan la stroma de hueso y causan las metastasis osteoliticas. Ademas, genes como NOG facilitan la iniciacion de crecimiento de lesiones metastaticas. los descubrimientos de esta tesis sugieren que nuevos marcadores pueden ser implantados en diagnosis de cancer de mama, y pueden determinar el tratamientos de pacientes que riesgo alto de metastasis oseas. Estos pacientes podran ser tratados con medicamentos activas contra la stroma de hueso que podra prevenir la recurrencia de metastasis osea. Hu, G., Chong, R. A., Yang, Q., Wei, Y., Blanco, M. A., Li, F., Reiss, M., Au, J. L., Haffty, B. G., and Kang, Y. (2009) Cancer Cell 15, 9-20. Andre, F., Job, B., Dessen, P., Tordai, A., Michiels, S., Liedtke, C., Richon, C., Yan, K., Wang, B., Vassal, G., et al. (2009) Clin Cancer Res 15, 441-451. Coleman, R. E. (2011) Nat Rev Clin Oncol 9, 76-78. Eckhardt, B. L., Francis, P. A., Parker, B. S., and Anderson, R. L. (2012) Nat Rev Drug Discov 11, 479-497. Nguyen, D. X., Bos, P. D., and Massague, J. (2009) Nat Rev Cancer 9, 274-284. Nguyen, D. X., and Massague, J. (2007) Nature reviews Genetics 8, 341-352. Zhang, X. H., Wang, Q., Gerald, W., Hudis, C. A., Norton, L., Smid, M., Foekens, J. A., and Massague, J. (2009) Cancer Cell 16, 67-78. Tarragona, M., Pavlovic, M., Arnal-Estape, A., Urosevic, J., Morales, M., Guiu, M., Planet, E., Gonzalez-Suarez, E., and Gomis, R. R. (2012) J Biol Chem 287, 21346-21355.