Rôle des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans l'initiation des colites

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), caracterisees par une inflammation intestinale evoluant par poussees imprevisibles, sont le resultat d’une reponse inappropriee du systeme immunitaire intestinal a la flore normale, et survenant sur un terrain genetique predispose. Dans la plupart des modeles animaux, l’inflammation intestinale est secondaire a une reponse effectrice excessive Th1 mediee par les LT CD4+ ou un defaut de fonction regulatrice. Neanmoins, Les mecanismes responsables de l’initiation de l’inflammation intestinale ne sont pas elucides. Les objectifs de ce travail etaient de i) identifier les cellules de l’immunite qui sont impliquees dans l’initiation et dans la regulation de l’inflammation intestinale, ii) evaluer l’efficacite d’un nouvel antagoniste selectif des recepteurs aux LTB4 (CP-693,105) et identifier son mecanisme d’action. Pour cela, nous avons developpe plusieurs modeles animaux de colite recidivante survenant chez une souris normale ou transgenique et reposant sur une reaction d’hypersensibilite retardee colique specifique d’un haptene (DNBS) ou d’un peptide classe-I restreint (GP33). Nous avons montre que i) les LT CD8+ cytotoxiques, produisant de l’IFNγ etaient capables d’induire les lesions de colite dans ces modeles sans l’aide des LT CD4+, ii) la secretion par les LT CD8+ de granzyme B etait responsable d’une cytotoxicite sur les cellules epitheliales a l’origine des lesions de la barriere intestinale, iii) les LTCD4+ participent au controle de l’inflammation et des lesions intestinales dans ces modeles, iv) le compose CP-693,105 a des effets benefiques sur la colite induite par les LTCD8+ en inhibant la migration des cellules effectrices dans le colon. Ces donnees soulignent le role sous-estime des LTCD8+ cytotoxiques dans les MICI et suggerent que ces cellules pourraient constituer une cible interessante pour le developpement de nouvelles therapeutiques, comme les antagonistes selectifs des LTB4