Nuevos modelos animales de hipercolesterolemia familiar y tratamientos de la aterosclerosis

Los modelos animales de aterosclerosis han aumentado nuestro conocimiento de la enfermedad de la aterosclerosis y son un gran instrumento en el desarrollo de posibles tratamientos. El modelo de raton mas usado en el estudio de la aterosclerosis hasta la fecha es el raton deficiente de la proteina apolipoproteina E (ApoE-/-), que genera hipercolesterolemia en el raton. La hipercolesterolemia esta asociada a la aterosclerosis a traves de la interaccion de complejas redes geneticas con variables ambientales. Uno de los principales reguladores de la homeostasis lipidica es la proproteina convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9). En estudios recientes en animales demuestran que la proteina PCSK9 reduce la absorcion de LDL hepatica incrementando la degradacion endosomal y lisosomal del receptor de LDL (LDLR), lo que ha llevado a pensar en ella como posible diana para el tratamiento para un conjunto de pacientes que no responden al tratamiento con estatinas. Los vectores basados en virus adenoasociados (AAV) transducen igual de eficientemente tanto a celulas en division como a las que no se dividen, son capaces de escapar a la vigilancia inmunologica y consiguen transferencias genicas de larga duracion. Estas caracteristicas hacen de los vectores AAV una estrategia bastante exitosa en la terapia genica para revertir geneticamente disfunciones. Este mismo razonamiento nos llevaria a pensar que tambien pueden ser usados para causar enfermedades, generando modelos para el analisis experimental. En esta tesis presentamos un metodo de generacion de un modelo de raton para el estudio de la hipercolesterolemia y aterosclerosis mediante la simple inyeccion de AAV con la mutacion de ganancia de funcion D374Y de la proteina humana de PCSK9 en animales silvestres. Este metodo genera un sistema bastante conveniente para estudiar las interacciones de PCSK9 y su contribucion al desarrollo de la aterosclerosis. Los tratamientos para la aterosclerosis son una de las mayores cargas en la mayoria de los sistemas sanitarios del mundo. Sin acceso a medicinas nuevas y baratas para el tratamiento de esta enfermedad, la aterosclerosis y las complicaciones cardiacas asociadas seran, sin duda, una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Actualmente un gran, y convincente, numero de evidencias describen la importancia de la disfuncion endotelial y la inflamacion durante el desarrollo de la aterosclerosis. Estas evidencias han llevado a la industria farmaceutica a buscar dianas en las rutas inflamatorias en busca de nuevas estrategias preventivas y terapeuticas para las enfermedades cardiovasculares.