Développement de stratégies avancées pour l'identification de relations épistatiques dans les études d'associations génotype-phénotype.

Au cours de la derniere decennie, les technologies genomiques a haut debit ont visel'elucidation des predispositions genetiques de certaines maladies complexes, tellesque le diabete ou l'arthrite rhumatoide, le cancer, les maladies cardiaques comme leprolapsus valvulaire mitral et la fibrillation auriculaire, ainsi que pour des centainesd’autres phenotypes. Pour remplir cet objectif, des etudes d'association du genomeentier ou GWAS (Genome Wide Association Studies) sont conduites. Le principe d'uneGWAS standard est le suivant : les chercheurs utilisent des marqueurs genetiquescouvrant la totalite du genome, et qui correspondent a autant de fenetresd'observation des variations de l'ADN au sein d'une population. Chaque marqueurgenetique correspond a une localisation precise sur le genome pour laquelle estobservee, pour chaque individu, une variation. Une des classes de marqueur genetiqueles plus populaires, les polymorphismes nucleotidiques simples (ou SNP), ne presenteque deux variations (aussi appelees alleles) en chaque localisation pour tous lesindividus d'une population etudiee. Dans le cadre d'une GWAS, les variations de l'ADNsont observees pour une population de quelques milliers a plusieurs dizaines demilliers d'individus, ou chaque individu est decrit par quelques centaines de milliers aplus de deux millions de SNP. Les technologies plus recentes de type sequencage denouvelle generation permettent meme de lire toutes les variations du genome d’unindividu. Pour chaque SNP, un test de dependance ou test d'association avec lamaladie etudiee est realise. L'objectif est d'identifier les SNP qui presentent unedifference de frequences alleliques statistiquement significative entre la cohorte dessujets malades et celle des sujets non malades. Un tel resultat indique la proximitephysique sur le genome d’une variation augmentant la susceptibilite d’etre atteint dela maladie.