Development of advanced strategies for the prediction of toxicity endpoints in drug development

El trabajo que se presenta en esta tesis se ha centrado en el desarrollo de metodos para mejorar los metodos de prediccion in silico usados en el desarrollo de farmacos. La falta de seguridad es una de las razones principales por la que los candidatos a farmacos son descartados. La fase en que los posibles efectos toxicos son identificados es critica: descartar un candidato en fase clinica implica la perdida de anos de esfuerzos y enormes inversiones economicas. Aun peor es identificar efectos toxicos una vez el farmaco esta comercializado, cuando se pueden haber producido graves efectos secundarios en pacientes. Por estas razones hay la necesidad de desarrollar metodos capaces de evaluar la seguridad de los candidatos a farmacos en las primeras etapas. Entre estos, los metodos in silico tienen muchas ventajas, como no requerir la disponibilidad del compuesto, no perder ninguna cantidad en caso que ya se haya sintetizado, ser rapido, economico i no hacer uso de la experimentacion con animales. Por desgracia, los metodos de prediccion in silico aplicados a criterios de evaluacion de toxicidad no producen los resultados adecuados. Las razones son objecto de debate, pero razones probables son la complejidad de los fenomenos biologicos en estudio y la gran diversidad estructural de los farmacos candidatos, entre otras. El objetivo de esta tesis es mejorar los metodos de prediccion in silico utilizados en la evaluacion de criterios de interes en el desarrollo de farmacos con especial enfasis en los de toxicidad. Presentamos una nueva metodologia general llamada ADAN (Applicability Domain Analysis) para evaluar la fiabilidad de las predicciones obtenidas con metodos in silico. A demas, proponemos una estrategia unificada del uso de metodos de prediccion in silico usados en este campo; como alertas estructurales, read-across, QSAR local i global. La estrategia incorpora criterios racionales para su utilizacion. Los buenos resultados obtenidos con datos representativos confirman la validez de las metodologias.