Implication des dommages à l’ADN et de la voie p53 dans l’adipocyte dans le développement des maladies métaboliques lors de l’obésité

Le tissu adipeux (TA) joue un role majeur dans les maladies metaboliques induites par l’obesite. L’activation de l’anti-oncogene p53 dans l’adipocyte a ete impliquee dans le developpement de la resistance a l’insuline lors de l’obesite. Cependant, les causes et les consequences de cette activation etaient encore inconnues. Nos travaux montrent que, chez des souris obeses, le niveau d'oxydation de l'ADN est plus eleve et la longueur des telomeres reduite dans le TA epididymaire. Nous observons egalement une augmentation des dommages a l’ADN dans les adipocytes. Ces dommages a l’ADN provoquent l’activation de la voie de reponse aux dommages a l’ADN puisque nous avons observe une activation de la voie p53 (stabilisation de la proteine et expression d’une cible p21). De maniere interessante, nous avons demontre que les dommages a l’ADN et l’activation de la voie p53 dans les adipocytes sont des evenements precoces lors du developpement de l’obesite qui pourraient etre la consequence d’une augmentation egalement precoce du stress oxydatif dans le tissu adipeux et les adipocytes. De plus, l’augmentation des dommages a l’ADN et l’activation de p53 dans les adipocytes precedent l’inflammation du tissu adipeux et la resistance a l’insuline systemique. Nous apportons egalement des arguments en faveur d’un role causal des dommages a l’ADN et de l’activation de p53 dans l’adipocyte dans le developpement de l’inflammation du tissu adipeux et la resistance a l’insuline adipocytaire. In vitro, nous montrons que la creation experimentale de dommages a l’ADN avec de la doxorubicine et l’activation pharmacologique de p53 avec l’inhibiteur de l’ubiquitine ligase Mdm2, la nutline3a, dans des adipocytes humains et murins en culture inhibent la signalisation insulinique, le transport de glucose et la translocation de Glut4 stimules par l’insuline. Ils perturbent egalement l’activite secretoire des adipocytes. En particulier, le secretome de ces adipocytes possede une activite chimioattractive pour les neutrophiles et les macrophages. Des resultats preliminaires indiquent qu’il pourrait egalement affecter les preadipocytes en perturbant leur survie et leur differenciation en 8 adipocytes. In vivo, l’injection de doxorubicine a des souris provoque l’infiltration de neutrophiles et de macrophages dans le TA, l’inflammation du TA, et la resistance a l’insuline adipocytaire. Nous montrons egalement une induction precoce du locus CDKN2A dans le TA lors de l’obesite. Ce locus code pour p16INK4A, un inhibiteur des kinases dependantes des cyclines CDK4/6, et p19ARF, un inhibiteur de Mdm2. Nous confirmons que la surexpression de p19ARF dans des adipocytes en culture permet la stabilisation de p53 et etudions actuellement l’impact de l’absence de p19ARF dans les adipocytes in vivo dans le developpement des maladies metaboliques lors de l’obesite. En resume, nos travaux demontrent que les dommages a l’ADN observes precocement dans les adipocytes lors du developpement de l’obesite ont le potentiel de declencher des signaux dependants de p53 impliques dans l'alteration du metabolisme adipocytaire et de sa fonction secretoire conduisant a une inflammation du TA, un dysfonctionnement des adipocytes, et la resistance a l'insuline.