Evaluation des facteurs issus de l'efferocytose comme médicament innovant dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

La clairance des cellules apoptotiques par les macrophages est a l’origine d’un microenvironnement pro-resolutif compose de differents facteurs solubles, permettant de stopper la reaction inflammatoire et d’engager la reparation tissulaire. La resolution de l’inflammation est parfois defaillante et concourt au developpement de pathologies inflammatoires chroniques, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hemorragique (RCH). Dans ce contexte, nous proposons d’evaluer l’efficacite therapeutique de l’injection de ces facteurs pro-resolutifs dans le traitement des MICI. Ce produit issu de la culture de macrophages avec des cellules apoptotiques, appele SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Brevet # WO2014106666-A1, 2013) contient des facteurs pro-resolutifs semblables a ce qu’on retrouve dans le processus physiologique de resolution de l’inflammation, et qui peuvent etre absents ou inefficaces chez ces patients.Lors de ce travail, nous avons mise en evidence une efficacite therapeutique de SuperMApo a l’aide de deux modeles experimentaux de colite. Pour evaluer la pertinence de ces modeles par rapport a la pratique clinique, nous avons mise en place la video-endoscopie souple. On a montre que l’efficacite de SuperMApo se traduit par diminution du score clinique, endoscopique et histologique des souris colitiques, accompagnee d’une amelioration de la permeabilite intestinale, et de la cicatrisation muqueuse. Cette efficacite therapeutique est liee en partie a une reprogrammation des cellules presentatrices d’antigenes (APC) notamment de cDC et de macrophages qui presentent moins de reponse aux ligands de TLR, favorisent l’induction de Treg et inhibent la production de Th1. Par ailleurs, SuperMApo induit une cicatrisation nette de la muqueuse intestinale associee a la fois a une activation des myofibroblastes (la forme active des fibroblastes) et des cellules intestinales epitheliales (IEC). Concretement, SuperMApo augmente les proprietes de migration, de proliferation et de cicatrisation de ces deux types cellulaire. Cet effet depend en partie des facteurs de croissance au sein de SuperMApo comme le TGF-β, l’IGF-I et le VEGF. Finalement des resultats preliminaires montrent que SuperMApo induit un profil reparateur sur des fibroblastes issus de patients atteints de MICI. L’ensemble de ces resultats montrent, que l’injection de ces facteurs pro-resolutifs permet de mettre en œuvre des mecanismes capables de mettre en place un processus de resolution de l’inflammation et ouvre vers une utilisation clinique de cette approche dans le traitement de MICI.