082 Des mutations identifiées dans le syndrome d’hyperinsulinisme congénital soulignent l’importance de GLUT2 dans le pancréas humain.

Introduction L'implication du transporteur des sucres GLUT2 dans la secretion d'insuline par les cellules beta pancreatiques est bien caracterisee chez les rongeurs mais reste controversee chez l'Homme. Le syndrome de Fanconi-Bickel (FBS), caracterise par des desordres de l'homeostasie glucidique sans diabete, est associe a des mutations inactivantes des fonctions de hGLUT2. Certains jeunes patients FBS peuvent souffrir d'hyperglycemie et d'hypoinsulinemie en reponse a une charge de glucose; cependant ces symptomes disparaissent avec l'âge. Reciproquement dans le syndrome d'hyperinsulinisme congenital (CHI), des mutations activantes de hGLUT2 pourraient etre a l'origine de l'hyperinsulinemie et de l'hypoglycemie severe des nouveau-nes. Le but de cette etude est d'evaluer les consequences fonctionnelles sur le transport de sucre et la secretion d'insuline de mutations de hGLUT2 identifiees chez des patients FBS et CHI. Materiels et methodes Neuf mutations faux-sens de hGLUT2 (4 identifiees chez des patients FBS, 3 chez des patients CHI et 2 dans la population generale) ont ete introduites dans des vecteurs d'expression de hGLUT2 par mutagenese dirigee. L'expression proteique de hGLUT2 a ete analysee par immunohistochimie et western blot. Les parametres cinetiques de transport ont ete mesures par le captage de 2-deoxy-D-glucose radiomarque dans des ovocytes de xenope exprimant les variants hGLUT2. La secretion d'insuline en reponse au glucose a ete mesuree dans les cellules insulino-secretrice MIN6 infectees avec les variants CHI de hGLUT2. Resultats Nous montrons que hGLUT2 est exprime dans les cellules insulino-positives du pancreas de patients CHI. De plus, deux mutations identifiees chez les patients CHI provoquent une secretion d'insuline exacerbee meme en absence de glucose dans le milieu de culture des cellules. En revanche, les mutations associees au FBS, inhibent l'expression proteique ou les capacites de transport de hGLUT2. Conclusion Dans le pancreas de nouveau-ne humain, hGLUT2 jouerait un role essentiel dans le controle de la secretion d'insuline. Nous proposons donc de sequencer hGLUT2 chez les patients CHI.