Síntesis y actividad antileishmania de híbridos naftoquinónicos

espanolIntroduccion: leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoos del genero Leishmania y se considera endemica en 98 paises. El tratamiento con antimoniales pentavalentes tiene una alta toxicidad, lo que motiva la busqueda de farmacos eficaces y menos toxico. α- y β-lapachones han mostrado diferentes actividades biologicas, incluido los antiprotozoarios. En estudios recientes, los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona se consideraron innovadores en el desarrollo de farmacos antileishmania. La hibridacion molecular es una estrategia para el desarrollo racional de nuevos prototipos, donde el compuesto principal se produce a traves de la union apropiada de subunidades farmacoforicas. Objetivos: sintetizar cuatro hibridos de α- y β-lapachones, junto con los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona y determinar la actividad antileishmania frente a las formas promastigotas de L. amazonensis, L. infantum y L. major. Resultados: los derivados de β-lapachone fueron mas activos contra todas las especies de leishmania probadas. La βACIL (CI50 0,044µM) y βHDZ (CI50 0,023µM) mostraron actividad 15 veces mayor que la anfotericina B. El alto indice de selectividad que presentan los compuestos indica una mayor seguridad para las celulas huesped del vertebrado. Conclusion: los resultados de este trabajo demuestran que los hibridos βACIL y βHDZ son moleculas prometodoras para el desarrollo de nuevos farmacos antileishmania. portuguesIntroducao: a leishmaniose e uma doenca causada por protozoarios do genero Leishmania e e considerada endemica em 98 paises. O tratamento com antimoniais pentavalentes apresenta alta toxicidade, o que motiva a pesquisa por medicamentos eficazes e menos toxicos. α- e β-lapachones tem mostrado diferentes atividades biologicas, incluindo antiprotozoarios. Em estudos recentes, os grupos isonicotinoilhidrazona e ftalazinilhidrazona foram considerados inovadores no desenvolvimento de drogas antileishmania. A hibridizacao molecular e uma estrategia para o desenvolvimento racional de novos prototipos, onde o composto principal e produzido atraves da ligacao apropriada de subunidades farmacoforicas. Objetivos: sintetizar quatro hibridos de α- e β-lapachones, juntamente com os grupos isonicotinoil-hidrazona e ftalazinilhidrazona e determinar a atividade antileishmania contra as formas promastigoticas de L. amazonensis, L. infantum e L. major. Resultados: os derivados de β-lapachona foram mais ativos contra todas as especies de leishmania testadas. ΒACIL (IC50 0,044 µM) e βHDZ (IC50 0,023 µM) apresentaram atividade 15 vezes maior do que a anfotericina B. O alto indice de seletividade dos compostos indica maior seguranca para celulas hospedeiras de vertebrados. Conclusao: os resultados deste trabalho mostram que os hibridos βACIL e βHDZ sao moleculas promissoras para o desenvolvimento de novos farmacos antileishmania. EnglishIntroduction: leishmaniasis is a disease caused by protozoa of the genus Leishmania and is considered endemic in 98 countries. Treatment with pentavalent antimonials has a high toxicity, which motivates the search for effective and less toxic drugs. α- and β-lapachones have shown different biological activities, including antiprotozoa. In recent studies, the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups were considered innovative in the development of antileishmania drugs. Molecular hybridization is a strategy for the rational development of new prototypes, where the main compound is produced through the appropriate binding of pharmacophoric subunits. Aims: to synthesize four hybrids of α- and β-lapachones, together with the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups and to determine the antileishmania activity against the promastigotic forms of L. amazonensis, L. infantum and L. major. Results: β-lapachone derivatives were more active against all tested leishmania species. ΒACIL (IC50 0.044µM) and βHDZ (IC50 0.023µM) showed 15-fold higher activity than amphotericin B. The high selectivity index exhibited by the compounds indicates greater safety for vertebrate host cells. Conclusion: the results of this work show that the hybrids βACIL and βHDZ are promising molecules for the development of new antileishmania drugs.