Etude fonctionnelle des kallicréines prostatiques humaines hK2 et hK3

Les kallicreines humaines hK2 et hK3 sont deux proteases a serine exprimees essentiellement dans la prostate. HK3 participerait a la liquefaction du plasma seminal en degradant les semenogelines, les proteines majeures du coagulum forme immediatement apres ejaculation. Le role physiologique des kallicreines hK2 et hK3 n'est cependant pas clairement etabli. Chez les patients atteints de cancer de la prostate, les concentrations seriques en hK2 et hK3 augmentent fortement suggerant que ces proteases pourraient jouer un role dans la croissance tumorale. Afin de faciliter la detection de hK3 enzymatiquement active dans les fluides biologiques, nous avons dans un premier temps concu des substrats fluorogeniques peptidiques pour hK3. Ces substrats, derives de la sequence des semenogelines, se sont averes beaucoup plus sensibles a l'hydrolyse par hK3 que ceux actuellement utilises pour mesurer l'activite de cette protease. Nous avons montre dans un deuxieme temps que hK2 et hK3 pourraient participer a la progression cancereuse selon deux voies au moins. Ces kallicreines sont capables de degrader les proteines de liaison des facteurs de croissance de type insuline (IGFBPs), ce qui contribuerait a augmenter la biodisponibilite des IGFs dont l'action mitogenique favoriserait la croissance tumorale. D'autre part, nous avons mis en evidence que hK2 et hK3 pourraient en inactivant les inhibiteurs physiologiques de l'urokinase et de la plasmine (PAI-1, inhibiteur de l'activateur du plasminogene-1 et alpha2-antiplasmine), augmenter indirectement l'activite proteolytique de ces deux proteases sur les proteines de la matrice extracellulaire et faciliter ainsi la dissemination des cellules cancereuses.