Polymorphisme cristallin de l'éflucimibe

L'importance, en therapeutique, du concept de biodisponibilite et la recherche d'une qualite constante dans l'elaboration d'un medicament nous ont conduit a etudier le polymorphisme cristallin de l'eflucimibe des la phase recherche. Cette etude a ete realisee par recristallisation du produit dans des solvants organiques de polarite differente sous diverses conditions experimentales de temperature et de pression puis par refroidissement de la substance prealablement fondue. Les methodes d'analyse mises en oeuvre pour identifier puis pour caracteriser les varietes polymorphes sont l'analyse thermogravimetrique (ATG), l'analyse calorimetrique differentielle (ACD), la diffraction des rayons-X issus du rayonnement synchrotron (DRX), la spectrometrie infrarouge (IR), la resonance magnetique nucleaire en phase solide (RMN CP/MAS) et les mesures de solubilite maximale. Par DRX deux varietes polymorphes appelees A et B ont ete parfaitement identifiees a temperature ambiante. Ces deux varietes cristallines ont ete ensuite obtenues de facon reproductible puis caracterisees par ACD, DRX, IR et RMN CP/MAS. L'analyse calorimetrique differentielle a montre pour la variete polymorphe A deux phenomenes endothermiques faiblement energetiques vers 35 et 118 °C attribues par DRX a du polymorphisme conformationnel. L'evenement endothermique complexe qui s'etale entre 75 et 105 °C correspondrait a des modifications successives d'une structure lamellaire. La transition solide-solide observee a 110 °C est due a un changement de phase cristalline, la fusion intervenant vers 130 °C. En ce qui concerne la variete polymorphe B, deux changements de phase cristalline sont distinctement observes vers 80 et 120 °C. La reversibilite de ces transformations a ete observee par thermomicroscopie sous lumiere polarisee. Par ailleurs la forme A, moins soluble dans l'ethanol absolu que la forme B, est thermodynamiquement la plus stable dans le domaine de temperature de 25 a 50 °C ou les mesures ont ete realisees. Le trace du diagramme de Van't Hoff pour chaque variete polymorphe revelerait une temperature de transition A ↔ B inferieure a la temperature de 25 °C. Cette etude, realisee des la phase recherche nous a permis de mettre en evidence le polymorphisme cristallin de cette nouvelle entite chimique, de le documenter grâce a la DRX en expliquant la nature des phenomenes endothermiques observes par ACD et de caracteriser d'un point de vue physicochimique la variete polymorphe thermodynamiquement la plus stable contribuant ainsi a la meilleure connaissance de ce futur medicament.