Etude du mécanisme d'action d'inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sur des lignées cancéreuses prostatiques humaines

A l'heure actuelle, le cancer de la prostate de pathologies non encore solutionnees par les traitements anticancereux existants. Pour progresser dans la resolution de ce probleme, en plus des therapies hormonales et des agents cytotoxiques classiques, la recherche evolue vers de nouvelles strategies therapeutiques ciblant des facteurs indispensables a la proliferation et a la survie des cellules cancereuses. Le recepteur de l'epidermal growth factor (EGF-R) est une proteine tyrosine kinase (PTK) jouant un role cle dans le developpement des cellules et tissus normaux et presentant une activite augmentee dans un grand nombre de cancers, dont le cancer de la prostate. Differentes strategies tendant a cibler les domaines extra- (anticorps, immunotoxines, ligands cytotoxiques) et intra- (inhibiteurs tyrosine kinase) cellulaires de ce recepteur ont ete developpees. Bien qu'il existe une grande homologie structurale entre les proteines tyrosine kinase au niveau du domaine intracellulaire assurant la liaison a l'ATP, plusieurs inhibiteurs TK selectifs de l'EGF-R sont actuellement en essais cliniques. Parmi eux, l'Iressa* (ZD1839) a deja montre son efficacite en monotherapie dans de nombreuses tumeurs solides (poumons, sein, prostate. . . ) et son utilisation en association avec une radiotherapie ou des agents cytotoxiques ciblant l'ADN est favorable. Cette 4-anilinoquinazoline presente cependant une toxicite pulmonaire non negligeable et semble etre la cause de plusieurs deces par pneumonie interstitielle au Japon. Afin de limiter cette toxicite, le laboratoire a envisage et synthetise des analogues de l'Iressa* : ethers dissymetriques a noyau quinazoline (chaines diethylaminoethoxy et n-butoxy en position 6 ou 7). L'objectif de mon travail a ete de determiner le mecanisme d'action de ces 4-anilinoquinazolines in vitro, sur des lignees cancereuses prostatiques humaines hormonodependantes (LNCaP) et hormonoindependantes (PC3 et DU145). Apres la mise au point d'une technique de dosage de l'activite TK de l'EGFR par marquage radioactif, l'activite des differents composes a ete recherchee. Les proprietes de l'Iressau et des analogues structuraux ont ensuite ete determinees sur differents parametres cellulaires (proliferation, cycle cellulaire, survie et invasion). En plus des relations structure-activite qui ont ete degagees, les composes synthetises ont montre un pouvoir proapoptotique et anti-invasif interessant et superieur au compose de reference. Afin de progresser dans la comprehension de leur mecanisme d'action, une analyse de puces a ADN, QPCR et western blot ont ete menees et ont permis de determiner l'impact des composes sur l'expression de certains genes.