Modulation de la triade de costimulation CD28 / CD80-86 / CTLA-4 en transplantation rénale

En transplantation renale, la duree de vie des greffons reste limitee par l'apparition d'une dysfonction chronique secondaire a la nephrotoxicite des CNI, mais aussi a la survenue d'un rejet chronique humoral. La triade CD28 / CD80-86 / CTLA-4, principale voie de costimulation, constitue une cible privilegiee. L'antagonisation de CD80-86, le ligand commun de CD28 et CTLA-4 par le Belatacept (CTLA4-Ig) a demontre ameliorer la fonction du greffon tout en limitant l'apparition d'allo-anticorps, mais elle est associee a une augmentation du taux de rejet aigu faisant suspecter un effet deletere du blocage de CTLA-4. Preserver cette voie est le principal atout du FR104, un anti-CD28 Fab' pegyle, developpe par notre equipe et ayant fait la preuve de son efficacite preclinique en transplantation renale chez le primate. L'objectif de cette these etait, apres avoir evalue le FR104 en association avec d'autres immunosuppresseurs, de le comparer directement avec le Belatacept dans un protocole d'immunosuppression sous-optimal, dans lequel 80% des animaux sous Belatacept ont presente des rejets cortico-resistants contrairement a ceux sous FR104 (40% de rejet, tous cortico-sensibles, avec une fonction renale stable pendant 1 an). Cette superiorite pouvait etre rapportee aux fonctions extrinseques du CTLA-4 principalement dues aux Tregs, mais aussi aux signaux inhibiteurs directement medies par CTLA-4. En effet la plus forte expression d'IL-21 dans les biopsies protocolaires des animaux sous CTLA4-Ig faisait suspecter un meilleur controle des Tfh (principale source d'IL-21), par le FR104, ce qu'ont confirme des donnees in vitro chez l'homme et in vivo dans un modele murin.