Progression tumorale dans un modèle murin de carcinogénèse surrénalienne ciblée induite par antigène T de SV 40 : Recherche de cibles thérapeutiques pour le corticosurrénalome.

Les corticosurrenalomes (CS), bien que rares, sont des tumeurs malignes du cortex surrenalien tres agressives. Environ 30% des patients atteints de cancer surrenalien presentent des metastases au diagnostic et leur survie a 5 ans est inferieure a 20%. Les mecanismes a l’origine de la progression cancereuse ne sont pas completement elucides. Leur comprehension est pourtant un prealable a la mise au point de traitements adaptes. Les mutations du gene P53 font parties des alterations genetiques les plus frequentes dans les CS. Dans ce contexte, il est legitime d'etudier l'effet de l'inactivation de P53 specifiquement dans les surrenales de souris. L'antigene T du virus SV40 est un oncogene qui se lie et inhibe P53 et RB. Le laboratoire dispose de souris transgeniques (modele AdTAg) exprimant l’antigene T de SV40 dans le cortex surrenal qui developpent des tumeursevolutives. L’objectif de ce travail etait de caracteriser l’ontogenese de ces tumeurs et d’explorer les modifications cellulaires et moleculaires qui accompagnent leur progression maligne notamment en lien avec les signalisations β-catenine et IGF2/mTOR. Les souris AdTAg developpent des tumeurs surrenaliennes recapitulant l’ensemble des caracteristiques decrites pour les CS humains. En effet, elles presentent une surmortalite a partir de 22 semaines associee a la survenue de metastases pulmonaires et hepatiques. Les tumeurs sont a l'origine d'une hypercorticosteronemie temoignant de leur differenciation steroidogenique. L'analyse du score de Weiss a differents stades montre une evolution de la benignite vers la malignite. Cette progression tumorale s’accompagne d’une activation precoce de la voie mTOR et tardive de la voie Wnt/β-catenine. Ces deux voies de signalisation pourraient donc constituer des cibles therapeutiques interessantes. La deuxieme partie du projet visait a utiliser ce modele murin pour tester une therapie anticancereuse applicable au carcinome surrenalien. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, inhibe la proliferation cellulaire et induit une apoptose des cellules tumorales. Apres 3 mois de traitement, une reduction significative du volume tumoral est constatee ainsi que la normalisation des taux de corticosterone. Nous avons egalement evalue l'effet antitumoral d'inhibiteurs de la voie Wnt/β-catenine: la quercetine et le PRI-724. La quercetine stoppe la progression tumorale en inhibant la proliferation cellulaire. Elle prolonge significativement la survie des souris AdTAg. Cependant, nous n'avons pas de preuve moleculaire d'inhibition de la voie Wnt/β-catenine dans les surrenales AdTAg et les mecanismes d'action de la molecule restent a elucider. A l'inverse, le PRI-724 semble etre un inhibiteur specifique de la voieWnt/β-catenine capable de bloquer l'interaction CBP/β-catenine. Un traitement de 2 mois permet une reduction significative du volume tumoral chez les souris AdTAg. La baisse d'expression de certains genes cibles de l'interaction CBP/β-catenine temoigne d'une inhibition de la voie. Les resultats obtenus avec les inhibiteurs des voies mTOR et Wnt/β-catenine dans le modele murin de CS sont prometteurs. L'utilisation de ces molecules pourrait donc etre envisagee dans le traitement du CS.