Estudos visando a sintese total da (-)-Calistana A

Em 1997, Kobayashi e colaboradores relataram o isolamento da (-)-calistatina A (1), a partir da esponja marinha Callyspongia truncata, coletada na ilha de Goto, Nagasaki, Japao. A estereoquimica relativa e absoluta da (-)-calistatina A foi estabelecida por uma combinacao de metodos espectroscopicos e sintese quimica. A (-)-calistatina A (1), um policetideo com uma lactona a,b-unsaturatada terminal e dois sistemas dienicos, apresenta alta atividade antitumoral, com alta citotoxidade in vitro com IC50 = 10 pg/mL contra celulas KB; 20 pg/mL contra celulas L1210. Como possui uma potente atividade antitumoral e a quantidade de (-)-calistatina A isolada de fontes naturais e extremamente restrita, iniciamos um projeto visando a sintese total. Uma rota sintetica eficiente e flexivel e essencial para fornecer material necessario para estudos biologicos adicionais, bem como permitir o acesso a analogos com potencial atividade farmacologica. Os resultados aqui descritos podem dar o acesso a (-)-calistatina A e derivados adicionais com potencial relevância para estudos biologicos. O fragmento C1-C11 (2) foi preparado a partir do acido D-malico apos uma sequencia de reacoes que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota mostrou-se viavel na producao em escala acima de um grama e apresentou um rendimento global de 21%. As principais caracteristicas incluem uma preparacao eficiente da lactona a,b-insaturada a partir do acido D-malico, utilizando as reacoes de Wittig e de Horner-Wadsworth-Emmons para estabelecer as ligacoes duplas entre C2-C3, C6-C7 e C8-C9. O fragmento C12-C22 (3) foi preparado a partir da N-propioniloxazolidinona apos uma sequencia de reacoes que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota apresentou um rendimento global de 21% e tambem se mostrou viavel para producao em escala acima de um grama. As caracteristicas principais incluem uma eficiente reacao do tipo aldol syn, uma epoxidacao diastereosseletiva de um alcool alilico com m-CPBA seguida pela abertura do epoxido com Me2CuLi, um acoplamento de Wittig diastereosseletivo e uma reacao de olefinacao de Takai. Em consequencia, a rota de obtencao dos fragmentos C1-C11 e C12-C22 aqui descrita e, em principio, prontamente aplicavel para a preparacao da (-)-calistatina A e analogos adicionais. Abstract