Etude radioautographique des recepteurs 5-ht1a et 5-ht3 centraux. Developpement de nouveaux radioligands, distribution regionale et cellulaire dans le cerveau et la moelle epiniere du rat et de l'homme

Les travaux presentes dans cette these concernent la visualisation et la distribution des recepteurs de la serotonine, en particulier celles des types 5-ht#1#a et 5-ht#3, dans le systeme nerveux central des rongeurs (rat, souris) et de l'homme. Nous avons dans un premier temps, caracterise deux nouveaux radioligands des recepteurs 5-ht#1#a centraux, un agoniste, le #3h5-methyl-urapidil, et un antagoniste, le #3hway 100635. Le #3h5-methyl-urapidil possede une excellente affinite pour ces recepteurs et permet de les visualiser dans des structures ou leur densite est faible, en particulier les zones bulbaires impliquees dans le controle, par la serotonine, des parametres cardio-vasculaires. L'activation des sites 5-ht#1#a a ce niveau pourrait rendre compte des effets anti-hypertenseurs du 5-methylurapidil. Le #3hway 100635 se caracterise par une haute affinite et une excellente selectivite vis-a-vis des sites 5-ht#1#a. Ce radioligand presente l'interet majeur de permettre le marquage in vivo de ces sites, comme nous l'avons montre chez la souris. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie la distribution cerebrale des recepteurs 5-ht#3, recemment caracterises. Une premiere etape a consiste a developper, pour la radioautographie, un ligand radioiode, le #1#2#5iiodozacopride, qui permet de reduire les temps d'exposition de plusieurs mois a quelques jours. Ce nouvel outil s'est revele particulierement utile pour etablir la distribution des recepteurs 5-ht#3 dans le cerveau du rat et de l'homme. La quantification du marquage de ces recepteurs a la suite de diverses lesions (systemes monoaminergiques, neurones intrinseques de l'hippocampe, section des fibres vagales en provenance du ganglion plexiforme), conduit a proposer qu'ils sont, en majeure partie, situes sur des terminaisons neuronales (non-aminergiques). Enfin, les systemes serotoninergiques etant impliques dans le controle de la transmission des messages nociceptifs a l'etage spinal, la derniere partie de notre travail a consiste a preciser la localisation de divers recepteurs de la serotonine a ce niveau. Les resultats obtenus montrent un enrichissement des couches superficielles des cornes dorsales en recepteurs de types 5-ht#1#a, 5-ht#1#b (chez le rat), ou 5-ht#1#d (chez l'homme) et 5-ht#3, dont une partie est situee sur les terminaisons des fibres afferentes primaires. Ces donnees apportent un support anatomique aux hypotheses actuellement proposees pour rendre compte des effets analgesiques/hyperalgiques des ligands des recepteurs de la 5-ht administres par voie intrathecale