Studio dell'attività e del profilo di sicurezza dei farmaci inibitori della via di segnalazione delle MAP-chinasi in pazienti con leucemia a cellule capellute.

La leucemia a cellule capellute e una sindrome linfoproliferativa rara caratterizzata dalla mutazione V600E del gene B-raf, il cui prodotto proteico sostiene il processo di leucemogenesi. La lesione genica e stabilmente riscontrata in tutte le fasi della malattia, comprese le successive ricadute, e differenzia la leucemia a cellule capellute da sindromi linfoproliferative croniche con un’espressione clinica simile, ove risulta assente. Il ruolo centrale giocato dalla proteina B-Raf nella patogenesi della malattia fa di essa un potenziale efficace bersaglio terapeutico. Il farmaco inibitore di B-Raf mutato, vemurafenib, e stato impiegato come agente singolo in pazienti con malattia ricaduta o refrattaria e pesantemente pretrattati con analoghi purinici (il gold standard del trattamento di prima linea), mostrando un tasso di risposta globale del 96%, con risposte complete nel 35% dei casi circa. Una terapia di combinazione di vemurafenib con rituximab incrementa l’efficacia degli agenti singoli nel medesimo contesto di pazienti, con risposte complete fino al 100% dei casi. La specificita della lesione genetica B-raf V600E la rende inoltre un marcatore di neoplasia attiva in tutte le fasi di malattia. E possibile dunque misurare il burden allelico di B-raf V600E alla diagnosi (a scopo di diagnostica differenziale), al termine di qualsiasi linea di trattamento (per stabilire la profondita della remissione clinica integrando i criteri di risposta attualmente vigenti) e nel follow-up per confermare la diagnosi di ricaduta o per seguire l’andamento della malattia nel tempo (su sangue periferico). Un saggio molecolare allestito su campioni di sangue periferico e midollare, con ricerca della mutazione B-raf V600E mediante droplet digital PCR, correla strettamente con i dati clinici ed emocromocitometrici del paziente in ciascuna fase di malattia.