Autoimmunite humorale et cellulaire dirigee contre le nucleosome et la poly (adp-ribose) polymerase, enzyme de reparation de l'adn. Implications physiopathologiques dans la maladie lupique

Les mammiferes ont developpe un systeme immunitaire capable de distinguer les antigenes (ag) du soi et du non-soi. Aussi, une expansion anormale des lymphocytes autoreactifs peut aboutir au declenchement de maladies autoimmunes. Dans ce travail, nous avons etudie les reponses humorale et cellulaire dirigees contre le nucleosome et la poly (adp-ribose) polymerase (parp) au cours du lupus erythemateux dissemine (led). Nous avons montre que les autoanticorps (autoac) diriges contre la parp reconnaissent essentiellement les deux motifs en doigt de zinc, f1 et f2 ; la presence de ces autoac est associee a certains phenotypes hla des patients. De plus, ces ac inhibent le clivage de la parp par la caspase-3 et retardent l'entree en apoptose des cellules. Nous avons egalement participe a une etude qui a mis en evidence l'existence de la parp-2 et a permis de montrer que nf-b est un partenaire de la parp. Enfin, nous avons mis au point et brevete un test elisa permettant de mesurer l'effet d'inhibiteurs ou d'activateurs potentiels sur l'activite de la parp. En parallele, nous avons analyse le role du nucleosome dans le developpement du led. Nous avons caracterise trois ac monoclonaux issus de souris lupiques et diriges contre le nucleosome. Bien que reconnaissant specifiquement la meme region de l'histone h2b, ces ac presentent des proprietes et des specificites differentes. De plus, nous avons montre que le taux de nucleosome circulant est correle a l'activite de la maladie lupique. Enfin, nous avons etabli que l'injection de nucleosome purifie a des souris naives induit une reponse de lymphocytes t helper (th) specifiques d'une region de l'histone h4 egalement reconnue par les lymphocytes th de souris lupiques, indiquant que ces cellules autoreactives ne sont pas eliminees chez la souris saine. Ces resultats soutiennent d'une part l'importance des autoac dans la pathogenie du led et d'autre part qu'un exces d'apoptose et de nucleosome circulant sont a l'origine du led.