원저 : 지방과부하로 인한 혈관내피세포 사멸에서 peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1 (PGC-1)의 예방 효과

연구배경: 비만 및 당뇨병, 고혈압, 동맥경화증 등 대사증후군의 발생은 지방조직뿐만 아닌 체내 다양한 조직에 지방이 축적되는 세포 내 지방 과부하가 공통적인 기전으로 알려져 있다. 특히 혈관조직에 지방이 축적되면 산화되지 않은 지방산의 대사 산물인 LCAC가 세포 내 산화 스트레스를 증가시켜 혈관내피세포의 기능장애와 세포사멸을 유발한다고 알려져 있다. PPARγ의 전사보조인자로 처음 발견된 PGC-1은 세포 내 미토콘드리아의 생합성과 지방산 산화와 관련된 효소의 발현을 증가시키는 세포 내 필수 인자이다. 본 연구에서는 PGC-1을 내재한 재조합 바이러스를 이용하여 혈관내피세포에 PGC-1을 과발현 시켰을 때 세포 내 지방부하를 감소시킴으로써 세포사멸을 예방할 수 있는지에 대한 새로운 가능성을 검증하기 위하여 시행되었다. 방법: HAECs에 PGC-1 재조합 아데노바이러스를 감염시킨 후 불포화 지방산인 LA를 처리한 후 혈관내피세포의 사멸 및 caspase 활성도를 측정하였다. 지방과부하에 의한 미토콘드리아의 기능 이상 및 PGC-1 과발현 후 미토콘드리아 막전위 및 ADP 유입량, 세포 내 반응성 산소기를 측정하였다. 결과: 혈관내피세포에 LA를 처리시 혈관내피세포에 caspase가 활성화되었으며, 세포사멸이 증가하였다. Ad-PGC-1을 감염시킨 세포에서는 LA에 의해 의한 세포사멸이 의미있게 감소하였으며, caspase-3, -8, -9 활성도가 또한 의미있게 감소하였다. PGC-1 과발현은 세포 내 지방산 산화를 증가시키고, 중성지방의 양을 감소시켰다. LA 처리시 미토콘드리아 ANT에 의한 ADP 유입 기능이 감소되었고 미토콘드리아 막전위 상승 및 세포 내 반응성 산소기 생성이 증가하였으나, PGC-1 과발현시 이들 변화들이 의미있게 감소되었다. 결론: LA 처리시 유도된 세포 내 지방과부하가 미토콘드리아의 기능을 손상시켜 혈관내피 세포를 사멸에 이르게 하며, PGC-1은 혈관내피세포의 지방산 산화를 증가시켜 세포 내 지방 축적을 방지함으로써 미토콘드리아의 기능을 호전시키고, 세포 내 반응성 산소기 생성을 감소시킴으로써 세포사멸을 방지할 수 있음을 확인하였다. 이상의 결과는 혈관세포 내 PGC-1의 발현을 조절함으로써 동맥경화증 발생 및 치료에 새로운 약제로서의 가능성을 제시하였다.