The endothelium in sepsis: inflammatory response and progenitor cell involvement

Het endotheel is de bekleding van de binnenwand van alle bloedvaten, en speelt een belangrijke rol in het ziekteverloop bij sepsis. In dit proefschrift hebben wij deze ontstekingsreacties van het endotheel in verschillende septische condities bestudeerd alsmede het gedrag van uit beenmerg afkomstige endotheel-voorlopercellen. In eerste instantie hebben we ons gericht op het bestuderen van reacties van endotheelcellen van verschillende individuen op LPS of endotoxine. We vonden dat een lage gevoeligheid voor LPS samenviel met een lage gevoeligheid voor andere cytokines. Verder hebben we de effecten van een CO producerende molecuul (CORM-3) op de endotheliale expressie van inflammatoire adhesiemoleculen gemeten. CORM-3 remde de TNFα geinduceerde expressie van VCAM-1 en E-selectine. De modulatie van VCAM-1 berust gedeeltelijk op posttranscriptionele controle, en is onafhankelijk van HO-1. Via een genoombrede genexpressie profilering bleek dat CORM-3 proteasoom en porphyrine routes beinvloedt. Ook werd de MAPKinase p42/p44 door CORM-3 geactiveerd, wat echter geen invloed had op de remming van VCAM-1. In het laatste onderdeel toonden we aan dat de bloedwaarden van EPCs in septische patienten beduidend hoger zijn dan die in gezonde vrijwilligers en niet-septische patienten. Sepsis non-survivors hadden beduidend lagere EPC waarden dan de overlevenden. Serum concentraties van VEGF, GM-CSF en EPO waren hoger in septische patienten dan in gezonde vrijwilligers en niet-septische patienten, en correleerden met de circulerende EPC aantallen. Samengevat tonen de resultaten dat sepsis de functie van endotheelcellen sterk kan beinvloeden, waarmee het endotheel als een belangrijk doelwit voor therapeutische interventies kan worden gezien.