Disfunción mitocondrial en sepsis, impacto y posible papel regulador del factor inducible por hipoxia (HIF-1α)

Resumen Existe una relacion directa entre el desarrollo del sindrome de disfuncion de organos (SDOM) y la alta mortalidad asociada a sepsis. Los mecanismos causantes del desarrollo de SDOM permanecen en estudio, pero los mayores esfuerzos en su evaluacion se han centrado en la optimizacion de la oxigenacion tisular y en la modulacion de la cascada inflamatoria caracteristica de la sepsis, con resultados negativos. Estudios recientes muestran desarrollo de acidosis tisular aun con niveles de oxigenacion tisular adecuados y escasa presencia de necrosis o apoptosis celular en los tejidos afectados, lo que indica una disfuncion celular energetica como un elemento central en el desarrollo del SDOM. Las mitocondrias son la principal fuente energetica celular, reguladores clave de la muerte celular y principal fuente de especies reactivas de oxigeno. Varios mecanismos contribuyen al desarrollo de disfuncion mitocondrial durante la sepsis: el bloqueo en la entrada de piruvato al ciclo de Krebs, el consumo de sustratos de la fosforilacion oxidativa por parte de otros complejos enzimaticos, la inhibicion enzimatica y el dano de membrana secundarios a estres oxidativo, y la disminucion en el contenido mitocondrial celular. El hypoxia inducible factor (HIF)-1α es un factor de trascripcion que actua como un regulador clave en la homeostasis del oxigeno celular. Su induccion en condiciones de hipoxia se asocia a la expresion de cientos de genes que coordinan la optimizacion de la entrega de oxigeno celular y el metabolismo energetico celular. El HIF-1α puede estabilizarse en normoxia en presencia de inflamacion; esta activacion parece asociarse a un patron de respuesta inmunitaria proinflamatorio, a una disfuncion de linfocitos y a una disminucion de consumo de oxigeno celular. Nuevos estudios deberan establecer un papel terapeutico en la modulacion del HIF-1α.