Études synthétiques de la (-)-kopsine via un réarrangement d'Ireland-Claisen et une cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire

La (-)-kopsine appartient a la famille des alcaloides aspidofractinine. Isolee pour la premiere fois en 1890 par l'equipe du professeur Ber a partir de plantes du genre Kopsia (Apocynaceae), qu'on retrouve abondamment dans le sud-est de l'Asie et qui sont connues dans la pharmacopee traditionnelle. En Chine, la Kopsia Officinalis est utilisee contre les douleurs rhumatismales tandis qu'en Malaisie, des plantes comme la Kopsia profunda, la Kopsia larutensis et la Kopsia teoi ont ete utilisees comme antihypertenseurs, activite confirmee en laboratoire sur des rats normotendus. La synthese de la kopsine et d'analogues s'avere donc interessante au point de vue pharmacologique. Mais c'est au point de vue de la chimie que les defis sont a relever: la kopsine est une molecule complexe, qui comporte 7 cycles et 6 centres chiraux, dont 4 tetrasubstitues. La premiere synthese enantioselective de la (-)-kopsine qui vient d'etre amorcee comporte une trentaine d'etapes. La premiere etape cle consiste en un rearrangement [3,3] d'Ireland-Claisen qui va permettre la formation du premier centre quaternaire de la molecule avec un transfert controle de la chiralite en position 3 d'un derive oxindole. La deuxieme etape cle consiste en une condensation d'iminiums en cascade, qui doit mener a la fomation de 2 cycles en une etape. Une troisieme etape cle consiste en une reaction de cycloaddition de Diels-Alder intramoleculaire qui devra permettre de former les 2 derniers cycles de la (-)kopsine. Jusqu'a present, deux volets de la synthese ont ete explores. Dans un premier volet, l'iodooxindole a ete couple a un aldehyde chiral derive de l'acide lactique par une condensation aldolique. La fonction alcool a ete acylee avec differents chlorures d'acides et plusieurs conditions de reaction ont ete essayees pour declencher la premiere etape cle de la synthese, soit le rearrangement [3,3]. Par ailleurs, l'application des conditions acides de Johnson a mis au jour une nouvelle reaction de cyclopropanation hautement stereoselective. Dans un autre volet, la synthese d'un substrat modele a ete amorcee pour eventuellement etudier la reaction de Diels-Alder et ainsi anticiper d'eventuels problemes relies a cette etape cle. La synthese du compose modele a debute avec l'oxindole, qui a ete allyle en position 3 puis alkyle avec le bromoacetate de methyle. L'ester a ete reduit, l'alcool obtenu a ete protege, le bromure d'allylmagnesium a ete additionne sur le carbonyle du lactame et le diene resultant a ete implique dans une reaction de cyclisation par metathese d'alcene. Il reste quelques etapes a franchir, tel le couplage avec la contrepartie dienophile, pour que le compose tricyclique obtenu mene au substrat modele de la cycloaddition de Diels-Alder intramoleculaire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLES DE L’AUTEUR : (-)-kopsine, Condensation aldolique, Cycloaddition de Diels-Alder Intramoleculaire, Rearrangement d'Ireland-Claisen, Oxindole, Condensation d'iminiums en cascade, Reaction de cyclopropanation.