Einfluss einer Anthracyclin- und Taxanbehandlung auf die immunologische Tumorabwehr unter Antikörpertherapie

Brustkrebs ist noch immer die haufigste Krebserkrankung bei Frauen. Da bei etwa einem Viertel der Patient*innen, die an Brustkrebs leiden, eine Uberexpression von Her2/neu besteht, die mit einem schlechteren klinischen Outcome korreliert, ruckte Her2/neu sehr schnell als Target zielgerichteter Therapien in den Fokus. Der erste dieser Anti-Her2-Antikorper, der in die Klinik Einzug hielt, war Trastuzumab. Durch die Her2-Bindung vermittelt Trastuzumab dabei neben direkten, auch indirekte immunvermittelte Effekte, die u. a. von NK-Zellen getragen werden. Denn sie konnen die Her2+ Zielzellen antikorperabhangig attackieren. Diese antikorperabhangige zellulare Zytotoxizitat (ADCC) wird als wesentlicher Wirkmechanismus der Trastuzumab-Therapie diskutiert. Leitliniengerecht erfolgt die Anti-Her2-Antikorpertherapie bei Patient*innen mit Her2+ Brustkrebs aber i. d. R. in Kombination mit einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie. Um deren immunsuppressiven Effekte wissend, ware auch eine Kompromittierung der NK-Zellen und der NK-Zell-vermittelten ADCC denkbar. Da einige konventionelle Chemotherapeutika aber entgegen der allgemeinen Annahme auch immunogen agieren, stellt sich die Frage, ob und inwieweit die kombinierten Therapien – v. a. im Hinblick auf ADCC – tatsachlich interferieren. Um dem nachzugehen, ahmten wir die (neo-)adjuvante Therapie in einem in-vitro-Kokulturmodell nach, indem wir den Anti-Her2-Antikorper (Trastuzumab) entweder mit einem Anthracyclin (Epirubicin) oder einem Taxan (Paclitaxel) kombinierten. Vorrangig untersucht wurde das in einem Anti-Her2-Antikorper-sensiblen Her2+ Tumormodell (BT-474) mit NK-Zellen der Linie NK3.3, aber auch mit cord-blood derived MNC, die polyklonale NK-Zellen enthalten. In beiden Modellen zeichnete sich – bemessen an der Induktion von Zelltod (Annexin V/FITC-Assay) – ein (mindestens tendenziell) positiver Effekt der additiven Anthracyclin (Epirubicin)- und geringer auch der Taxan (Paclitaxel)-Therapie auf die direkte und indirekte antikorperabhangige zellulare Zytotoxizitat (ADCC) der NK-Zellen ab. Der beobachtete Benefit warf die Folgefrage auf, wie v. a. Epirubicin die antikorperab- und -unabhangige NK-Zell-Zytotoxizitat akzentuieren konnten: indirekt, indem sie die Her2+ Tumorzellen „sensibilisieren“ (bereits beschrieben), und/oder direkt, indem sie die NK-Zellen „konditionieren“. Nach Anderungen auf NK-Zell-Ebene fahndend, analysierten wir deren Zytokin- und Proteinprofil in Abhangigkeit der Behandlungen (intra- und extrazellulare FACS-Analysen, Antibody-Array). Das Protein-Profiling (scioCD antibody array, Sciomics) forderte dabei die differentielle Expression einiger Proteine zu Tage, denen aber – anders als erwartet – eher eine immunregulierende (und weniger eine zytotoxische) Bedeutung zukommt. Uber diese konnte die NK-Zelle mit anderen Immunzellen interagieren und nicht nur als „Killer“ agieren – eine Hypothese, die jedoch in dieser in-vitro-Studie nicht weiter verfolgt werden konnte.