Estudio de inmunomodulación xenogénica y sus posibles apllcaciones biomédicas

Los anticuerpos naturales, que han demostrado ser capaces de controlar la diseminacion de virus y bacterias, asi como mejorar la capacidad de respuesta del huesped contra microorganismos, tambien reaccionan de forma cruzada con antigenos de otras especies (xenoanticuerpos). Estos anticuerpos pueden tener potenciales efectos deletereos para el huesped como los dirigidos contra galactosa ?-1-3 galactosa (?-Gal) que favorecen la sepsis por enterobacterias. Por otro lado, la xenoinmunizacion con celulas endoteliales, ha demostrado potenciales aplicaciones biomedicas como la capacidad de desarrollar un efecto anti-angiogenico y anti-tumoral. En este estudio se investigo: a) el efecto de los anticuerpos anti-?-Gal en la sepsis que se produce en ratones knockout para ?-Gal (?-Gal KO) tras ligadura y puncion de ciego (CLP); b) el impacto de la xenoinmunizacion en la sepsis que se produce en la rata tras realizar una CLP; c) las caracteristicas de xenoanticuerpos presentes en la rata tras una xenoinmunizacion, especialmente la reaccion cruzada de los mismos con otras especies y microorganismos; d) el impacto de la xenoinmunizacion en la angiogenesis y tumorogenesis de ratones RIP-Tag2. Los ratones ?-Gal KO de nuestra colonia alcanzan espontaneamente elevados niveles de anticuerpos anti-?Gal que pueden ser inhibidos de manera especifica con la molecula GAS914. En el modelo de sepsis por CLP en estos ratones, la inhibicion de los anticuerpos anti-?Gal con GAS914 antes de la CLP conduce a una mayor supervivencia tras la sepsis. Sin embargo, la inhibicion de los anticuerpos anti-?Gal con GAS914 a partir de las 12 h tras la CLP, no mejora la supervivencia de la sepsis. La xenoinmunizacion de ratas con 3 inyecciones de sangre de hamster (SH) o cerdo (SC) a dias alternos (d.a.) en la misma semana produce xenoanticuerpos naturales de predominio de IgM. Por el contrario, la inmunizacion de ratas con 3 inyecciones de sangre xenogenica a intervalos de 15 dias (s.a.) genera xenoanticuerpos anti-hamster o anti-cerdo de predominio IgG. La CLP en rata Lewis con aguja de 19G produce una sepsis poco grave, y caracterizada por un patron de disminucion de citocinas. La inmunizacion previa a la CLP con SH o SC a d.a. conduce a una disminucion de la supervivencia de los animales, mientras que a s.a. no muestra diferencias respecto al control. La inmunizacion con S.H d.a puede inducir una disminucion de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, que se asocia con una supervivencia de las ratas, o un aumento de las mismas, particularmente de leptina, que implica la mortalidad del animal. Los xenoanticuerpos producidos en la rata por la inmunizacion con SH o SC reaccionan de forma cruzada con Enterococcus faecalis pero no con Escherichia coli, aislados en la sangre de ratas tras la CLP. Ademas, los xenoanticuerpos anti-hamster y anti-cerdo reaccionan de forma cruzada con celulas de hamster o de cerdo, cuando no se han utilizado en la inmunizacion, asi como celulas humanas y de conejo. Anticuerpos contra melibiosa y ramnosa parecen los responsables de la reaccion cruzada de los xenoanticuerpos en rata con E. faecalis. La xenoinmunizacion con sangre o celulas endoteliales humanas, pero no con SC, produce xenoanticuerpos IgM e IgG que reaccionan de forma cruzada con celulas endoteliales y tumorales de ratones RIP-Tag2, inhibiendo in vivo la angiogenesis tumoral en estos animales. Sin embargo, la xenoinmunizacion con SC en ratones tambien induce xenoanticuerpos IgG que reaccionan de forma cruzada con celulas humanas. Se concluye que algunos xenoanticuerpos naturales contra carbohidratos pueden favorecer la sepsis causada por enterobacterias, por lo que su deplecion podria ser una estrategia preventiva de la misma, mientras que los anticuerpos anti-carbohidrato producidos por xenoinmunizacion con hematies tienen un efecto anti-angiogenico y podrian investigarse como inmunoterapia del cancer.