Impact de la signalisation calcique dans les maladies de la chaine respiratoire mitochondriale : étude du déficit du complexe II associé au syndrôme de Leigh

Nonobstant les avancees des connaissances sur les bases genetiques de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) liees aux maladies les facteurs determinants a la moleculaire et / ou cellulaire, pour dysfonctionnement de tissus specifiques ne sont pas completement compris. Nous avons etudie les evenements cellulaires associes, deficit du complexe II de respiratoire mitochondriale dans deux modeles: fibroblastes humains issus d'un patient avec mutation SDHA (succinate dehydrogenase subunit A) et les fibroblastes et les cellules neuronales derivees des cellules chroniquement traitees avec des inhibiteurs du complexe II. La mutation ou l'inhibition du complexe II ont ete presentes afin de determiner une augmentation importante signaux Ca2+ basal et provoque par des agonistes dans le cytosol et les mitochondries, en parallele avec le dysfonctionnement mitochondrial (la perte du potentiel de membrane mitochondrial (Δψmit), reduction de la production de l'ATP mitochondrial ([ATP]mt) et des especes reactives d'oxygene (ROS)). Le surcharge Ca2+ Cytosolique et mitochondrial a ete associe a: i / une baisse l'expression de SERCA2b et PMCA; ii / augmentation de la fuite du Ca2+ RE; iii / diminution de la motilite mitochondriale; iv / augmentation des sites contacts RE-mitochondrie et v / augmentation de la capacite d'absorption du calcium mitochondrial. Fait interessant, nous avons montre que les cellules deficientes en complexe II ont developpe une production d'ATP glycolytique Ca2+ dependant. En outre, l'augmentation de la charge Ca2 *mitochondriale a lieu avant la perte Aymit et a ete montre pour etre impliquee dans le developpement de la pathologie mitochondriale. Ces resultats ont reveles l'importance de la signalisation Ca2+ dans le controle des bioenergetiques cellulaires lies au deficit complexe II de la chaine respiratoire. Nos resultats peuvent contribuer a la comprehension de la pathologie liee a la carence en complexe II et des maladies de la chaine respiratoire mitochondriale en general.