Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos de GABA

El acido -aminobutirico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central y es responsable de los procesos de regulacion fisiologica en los seres vivos, la reduccion en las concentraciones de GABA esta asociado a trastornos neuronales tales como epilepsia, mal de Parkinson Alzheimer entre otros. El presente proyecto se centro en la sintesis de nuevas moleculas analogas al acido aminobutirico (GABA) a partir de una ruta de sintesis que involucro una reaccion de Nalquilacion y adiciones conjugadas 1,4 del reactivo de Grignard a partir de diversos heterociclos de cinco y seis miembros. Estos nuevos analogos fueron disenados como inhibidores de la -aminotransferasa de GABA, encargada de la regulacion del GABA. Se sintetizaron 17 nuevos analogos de GABA; seis analogos estructurales de GABA, 5 analogos -sustituidos en analogia con (R)-baclofen y 6 analogos -sustituidos en analogia a la (S)-pregabalina. Todos los analogos finales se obtuvieron en rendimientos que fueron de buenos a moderados, los analogos se caracterizaron mediante resonancia magnetica nuclear de 1H y 13C y experimentos bidimensionales. Se determino la actividad inhibitoria in vitro de los 17 analogos en contra de la enzima GABA-AT de Pseudomonas fluorescens, el analogo 87b mostro un 73% ±5.16 de inhibicion contra la enzima de GABA-AT, la cinetica enzimatica dio como resultado que 87b es un inhibidor competitivo a bajas concentraciones e inhibidor no competitivo a concentraciones mas elevadas. Se realizo el estudio in vivo de 87b mediante el analisis de latencia en el primer ataque, el numero de ataques tonico-clonicos generados en el primer periodo de observacion y la proteccion contra la muerte. Con la finalidad de entender y explicar la actividad biologica presentada por los analogos sintetizados previamente se realizaron los estudios de relacion cuantitativa estructuraactividad (QSAR) y de acoplamiento molecular (Docking) en dos modelos de homologia; GABA-AT de Pseudomonas y GABA-AT humano, mostrando que los analogos se unen al sitio activo de la enzima en diferentes afinidades y conformaciones que se asociaron a la actividad biologica presentada.