Busca de novos fármacos para o tratamento da malária humana através de diferentes abordagens

A malaria humana permanece como uma das principais doencas parasitarias do mundo, afetando milhoes de pessoas ao ano e causando intensa morbidade e mortalidade, sobretudo em criancas da Africa. A doenca causa ainda pobreza em paises com alta prevalencia, incluindo o Brasil, na Regiao Amazonica. Devido a resistencia disseminada do Plasmodium falciparum aos antimalaricos disponiveis e do P. vivax a cloroquina, inclusive no Brasil, novas terapias sao necessarias, ja que o tratamento medicamentoso permanece como a principal estrategia no controle da doenca. A busca de novos farmacos tem como alvo principal os estagios eritrociticos do Plasmodium, mas o interesse em reduzir a transmissao e erradicar a malaria inclui combater as formas sexuadas, tornando necessario o desenvolvimento de farmacos contra os gametocitos. No presente trabalho a proposta principal foi a busca por novos compostos com acao dupla, sendo avaliada a atividade esquizonticida sanguinea, in vitro e in vivo, e bloqueadora da transmissao, in vitro. Os compostos foram selecionados por diferentes abordagens: (i) estudos computacionais de modelagem molecular, tendo como alvos especificos as enzimas lactato desidrogenase (atorvastatina, itraconazol e posaconazol) e topoisomerase I (pterocarpanquinona e derivados) do P. falciparum; (ii) o conhecimento popular do uso de infusoes da planta medicinal Aspidosperma nitidum contra a malaria na Amazonia Brasileira, e, (iii) o desenvolvimento de compostos hibridos, derivados da ligacao do artesunato com mefloquina (MEFAS) ou com primaquina (PRIMAS). Os resultados demonstraram que: (i) atorvastatina, itraconazol e posaconazol, comercialmente disponiveis, e extratos e fracoes da casca do caule de A. nitidum, foram ativos in vitro contra P. falciparum; (ii) atorvastatina, posaconazol e compostos isolados de A. nitidum, inibiram ativamente a parasitemia de camundongos experimentalmente infectados com P. berghei, e, (iii) MEFAS e PRIMAS apresentaram atividade dupla, sendo ativos contra as formas assexuadas e contra os gametocitos do P. falciparum. Conclui-se que o conhecimento cientifico gerado neste trabalho podera contribuir para a formulacao de novos farmacos com acao antimalarica dupla e seletiva.