Syntheses, etudes toxicologique et pharmacologique de nouveaux esters valproiques derives de saccharides et d'itols

L'epilepsie est une maladie neurologique qui frappe 20 a 40 millions de personnes dans le monde. L'acide valproique, en france, est l'antiepileptique de reference. Il est efficace sur les epilepsies de type grand mal, petit mal et myocloniques, ses effets secondaires sont rares, principalement gastro-intestinaux (< 10%). Son utilisation therapeutique necessite trois prises quotidiennes, entrainant des variations du taux plasmatique. Afin de pallier ces inconvenients nous avons greffe sous forme d'esters, le groupement valproique sur des vecteurs temporaires de nature saccharidique. L'etude de la toxicite aigue, chez la souris, a montre qu'en general les monosucroesters valproiques sont moins toxiques que les molecules de references, acide valproique (vpa) et valpromide, aussi bien par voie orale que par voie intraperitoneale. Aux doses toxiques, quelle que soit la voie utilisee, il est observe une meme succession de phases (agitation, baisse de l'activite, hypnose, recuperation) pour le vpa et les sucroesters, avec cependant pour ces derives un retard dans l'apparition des signes neurologiques. L'etude pharmacocinetique, chez le rat realisee sur 3 valproates derives du glucose indique que l'acide valproique est libere progressivement dans la circulation generale. Le test au pentetrazole, chez la souris, a demontre que les sucroesters sont anticonvulsivants et que cette action est differee dans le temps par rapport au vpa. Des essais in vitro sur des tranches d'hippocampe de rat ont mis en evidence que les sucroesters agissent directement (sans liberation prealable d'acide valproique) sur les neurones. Ils inhibent des activites spontanees epileptiformes, obtenues par perfusion de solution pauvre en calcium, ainsi que des decharges paroxystiques declenchees par perfusion de pentetrazole. Lors de ces deux tests, le derive le plus efficace est le valproate de dimethylenexylitol qui est environ 50 fois plus actif que l'acide valproique et 10 fois plus que le valpromide