Modificaciones fenotípicas y funcionales de la respuesta celular en el proceso de inmunosenescencia

El campo de investigacion de esta tesis es el envejecimiento del sistema inmunologico y sus efectos sobre el estado de salud y la calidad de vida de las personas de edad avanzada. Se sabe que el envejecimiento humano se caracteriza por cambios en el sistema inmune con un profundo impacto en el compartimiento de las celulas T, asi como en la mayoria de celulas del sistema inmune innato e immunomediadores. Este deterioro progresivo conduce a una mayor incidencia o reactivacion de las enfermedades infecciosas, asi como al desarrollo de enfermedades autoinmunes y el cancer. Esta respuesta inmune defectuosa tambien se manifiesta en una disminucion de la capacidad de inducir memoria inmunologica a vacunas e infecciones, lo cual tiene un impacto clinico profundo. La senescencia del sistema inmune se puede producir no solo por el envejecimiento fisiologico, sino tambien por diferentes enfermedades cronicas e infecciosas, como artritis reumatoide, aterosclerosis, deterioro cognitivo, infecciones por CMV o VIH... Intervenir para frenar el deterioro de la respuesta del sistema inmune podria mejorar la calidad de vida de los ancianos y de los jovenes con patologias caracterizadas por inmunosenescencia. En este sentido, estrategias tales como el aumento de la actividad fisica y la ingesta de probioticos inmunomoduladores han sido evaluadas en nuestro laboratorio. De los numerosos resultados obtenidos a lo largo de estos anos realizando la tesis doctoral podemos destacar: - La expresion de la molecula NKG2D en los linfocitos T CD4+ se encuentra significativamente elevada en los individuos ancianos respecto a los adultos jovenes. Esta poblacion celular presenta el fenotipo y las funciones tipicas de las celulas altamente diferenciadas que han sufrido un gran numero de divisiones. - La citocina IL-15 posee un efecto muy notorio sobre las celulas T CD4+, con gran capacidad de activar celulas CD28null, mucho mas que sobre la poblacion CD28+. La IL-15 aumenta la proliferacion y la frecuencia de la poblacion CD4+CD28null frente a la poblacion CD4+CD28+. Ademas, la activacion en las celulas CD4+CD28null esta claramente inducida por la IL-15, como se puede comprobar por la expresion de diversos marcadores de activacion y por el aumento de sus propiedades citotoxicas. Tambien encontramos un aumento de la respuesta antigeno-especifica tras el tratamiento con IL-15. - Existe una relacion entre el envejecimiento, la seropositividad a CMV y los niveles de anticuerpos frente a CMV, que estan claramente asociados con la frecuencia de las celulas T CD4+ especificas frente a CMV en ancianos. Ademas, tanto la seropositividad a CMV como el titulo de anticuerpos se relacionan con el grado de diferenciacion de las celulas T CD4+ y con el perfil de riesgo inmunologico en ancianos. La capacidad in vivo en ancianos de responder a nuevos antigenos tambien se encuentra influenciada por la infeccion por CMV. - El envejecimiento del sistema inmune se relaciona con el declive funcional en ancianos. Existen diferencias significativas en la distribucion y en el estado de diferenciacion de las distintas poblaciones celulares, en la respuesta celular in vitro y a su capacidad de responder in vivo a la inmunizacion. Ademas, los ancianos con una peor capacidad funcional tienen los titulos de anticuerpos frente a CMV y la respuesta T especifica frente al virus mas altos que los individuos con una mejor capacidad funcional. - Los pacientes con insuficiencia cardiaca cronica (ICC) muestran un envejecimiento de su respuesta inmune adaptativa que se correlaciona con el estadio de la patologia. Las concentraciones sericas de IL-6, una de las citocinas pro-inflamatorias mas importantes, se relaciona con el desarrollo del proceso de inmunosenescencia en los pacientes con ICC. - Existe una asociacion clara entre altos niveles de actividad fisica mantenidos a lo largo de toda la vida y el envejecimiento del sistema inmune, contrariamente a lo que cabria esperar. Los altos niveles de actividad fisica mantenidos a lo largo de muchos anos se correlacionan con el estado de la respuesta inmune adaptativa. Esto puede afectar a la eficacia de la respuesta inmune en atletas, a su estado de salud y a su rendimiento deportivo, de gran importancia para estos individuos. - El consumo de Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 se relaciona con una mejora en el estado del sistema inmune en ancianos. El consumo de este probiotico podria favorecer el mantenimiento de una adecuada respuesta inmune, ralentizando el envejecimiento de las subpoblaciones de linfocitos T y aumentando el numero de celulas inmaduras potencialmente respondedoras frente a nuevos antigenos.