The study of epigenetic Mechanisms of metastatic gene regulation using a reversible cancer model

La progression d'un cancer implique l'alteration de genes cles par des modifications genetiques ou epigenetiques. Nous avons etudie la regulation epigenetique de deux genes associes au cancer dans un modele reversible de cancer bovin induit par le parasite Theileria. La metalloproteinase de la matrice extracellulaire-9 (MMP9), une enzyme proteolytique qui controle differentes etapes du processus metastatique et la proteine TIMP-2, un inhibiteur des MMPs souvent reprime dans des tumeurs et dont l'inactivation contribue a la progression tumorale. Nous montrons que TIMP-2 est regule par methylation du promoteur dans les cellules infectees par le parasite. Nous avons aussi observe dans les cellules invasives, infectees par Theileria, que l'expression de MMP-9 est associee a des marques de tri-methylation de H3K4 au niveau du promoteur. De plus, il existe une correlation entre l'expression de SMYD3, une methylase de H3K4 associee au cancer et l'expression de MMP9. Nous avons par la suite explore la regulation de MMP-9 par SMYD3 dans des cellules de fibrosarcome humain (HT1080) par des etudes de surexpression et inactivation de SMYD3. Nous avons trouve dans ces cellules que MMP-9 est une cible directe de SMYD3 qui est capable de lier la region promotrice de MMP-9, et contribue a son activation par l'instauration de marques actives de tri-methylation de H3K4. En conclusion, nous avons trouve dans les cellules infectees par Theileria differents mecanismes de regulation epigenetique de deux genes associes a la progression tumorale, et nous avons identifie SMYD3 comme un nouveau regulateur epigenetique de MMP-9 dans des cellules de cancer bovin et humain.