Étude du rôle du chimiorécepteur CXCR4 dans les propriétés migratoires et la survie des cellules de lymphome T cutané

Introduction Le syndrome de Sezary (SS) est un lymphome T cutane caracterise par un clone T dominant circulant et une infiltration cutanee associee a une erythrodermie et un prurit. Les mecanismes controlant la migration entre les compartiments sanguin et cutane sont mal connus, expliquant le manque de traitements efficaces. Des etudes anterieures nous ont amenees a etudier l’expression et la fonction du chimiorecepteur CXCR4 dans le SS. Materiel et methodes Sur une cohorte de 21 patients atteints de SS, nous avons quantifie l’expression de CXCR4 a la surface des cellules de Sezary circulantes par cytometrie multicouleur, et compare ces resultats aux donnees cliniques des patients. Les proprietes migratoires des cellules en reponse au chimioattractant de CXCR4 (SDF-1) ont ete etudiees in vitro , en presence d’un antagoniste de CXCR4 (AMD3100) ou d’un anticorps (Ac) anti-CXCR4. Le role de CXCR4 dans la survie des cellules de Sezary a ete explore par test d’apoptose-necrose apres traitement des cellules par AMD3100 ou Ac anti-CXCR4. Enfin, nous avons construit un shARN inhibant l’expression de CXCR4 afin de transduire des cellules de Sezary de patients et de confirmer son role fonctionnel in vivo apres injection chez la souris. Resultats La majorite des cellules de Sezary des 21 patients exprimaient fortement CXCR4 (pourcentage median de cellules CXCR4+ = 96,9 ± 9,6 %), et ce de facon homogene entre les patients. Le niveau d’expression de CXCR4 etait independant des principaux facteurs pronostiques de la maladie. L’AMD3100 et l’Ac anti-CXCR4 bloquaient significativement la migration des cellules de Sezary en reponse a SDF-1 (taux d’inhibition respectifs = 90,6 ± 5,6 % et 60,8 ± 16,4 %, p p Discussion Le role fonctionnel de CXCR4 que nous decrivons sur les cellules de patients n’a pas ete valide avec la lignee HUT78 (SS). Ceci suggere que CXCR4 pourrait avoir des conformations differentes selon les cellules ce qui affecterait sa fonction. La validation de ces resultats dans un modele de xenogreffe de cellules de Sezary modifiees avec un shARN inhibant l’expression de CXCR4 permettra de determiner si son inhibition est une strategie therapeutique impactant la survie et/ou la dissemination des cellules tumorales. Conclusion La forte proportion de cellules CXCR4+ dans le SS et la preuve fonctionnelle de son implication dans la migration cellulaire et la survie des cellules in vitro font de CXCR4 une cible therapeutique potentielle.