자가면역성 췌장염 환자에서 스테로이드 장기 유지 요법의 효과

스테로이드 치료는 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP)의 표준 치료법으로 확립되어 있으며 90% 이상의 환자에서 임상적인 관해를 얻을 수 있다고 알려져 있다. 따라서 스테로이드에 대한 치료 반응 유무는 AIP 진단기준(inter-national consensus diagnostic criteria, ICDC)에도 포함되어 있다. 하지만 관해가 이루어진 후 스테로이드를 장기간 계속 유지하는 것이 도움이 되는지에 대해서는 아직 논란이 많다. 유럽과 북미에서는 관해가 이루어진 후 스테로이드를 중단하는 것이 보통이지만 일본에서는 몇 가지 후향적 연구 결과를 바탕으로 재발을 줄이기 위하여 임상 진료지침을 통해 3년까지 스테로이드유지 요법을 권고하고 있다. 하지만 현재까지 스테로이드 장기유지 요법을 뒷받침하는 근거가 부족한 실정이다. 이에 저자들은 AIP에서 스테로이드 유지 요법의 효과를 평가하기 위하여 무작위 배정 대조군 연구를 수행하였다. 연구는 일본의 15개 3차 의료기관에서 수행되었고, 2009년 3월부터 2011년 3월까지 환자를 등록하였으나 계획하였던 것보다 등록된 환자가 적어 모집기간을 1년 더 연장하였다. 이전에 AIP로 치료받은 적이 없으며 스테로이드 사용의 적응증에 해당하는 20-79세 사이의 환자를 대상으로 하였고, Eastern Cooperative Oncology Group에 따라 활동도 0-1의 전신상태가 좋은 환자를 모집하였다. AIP 진단기준은 2006년 일본췌장학회에서 제안한 진단기준을 이용하였다. 3개월 이내에 스테로이드를 투여한 적이 있거나 활동성 결핵 등 조절이 안 되는 감염, 만성 B형간염 환자 및 바이러스 보유자, 악성 종양, 악성 고혈압이나 심한 울혈성 심부전, 말기 간경변, 혈당 조절이 잘 안 되는 당뇨병 환자 등은 모집에서 제외하였고, aspar-tate aminotransferase, alanine aminotransferase가 정상의 세 배를 초과하거나 혈청 크레아티닌 수치가 2 mg/dL를 초과하는 등 장기기능 저하를 보이는 경우도 제외하였다. 초기 치료로는 프레드니솔론을 0.6 mg/kg/day로 투여하고, 임상증상, 혈액 및 영상 검사 결과에 따라 투여 시작시점부터 12주에 걸쳐 5-7.5 mg/day로 감량하였다. 질병 활동도가 높고 체중이 많이 나가는 환자의 경우에는 10 mg/day까지 허용하였다. 관해가 이루어진 후 26주까지는 유지 요법을 지속하였고, 이는 치료군과 대조군에서 동일하였다. 이후 치료군에서는 하루 5-7.5 mg의 프레드니솔론을 3년째까지 투여하였고, 대조군에서는 투약 중단하였다. 환자는 스테로이드 투여시점부터 3년까지 추적 관찰하였고, 혈액 및 영상 검사를 위하여 적어도 3개월에 한 번 외래를 방문하도록 하였다. 원래의 계획은 각 군당 66명의 환자를 등록하는 것이었으나 환자 모집이 저조하여 연구 종료시점까지 치료군에 30명, 대조군에 19명이 등록되었다. 일본 후생성의 재정적 지원을 받은 연구로 연구위원회의 종료시점이 정해져 있었기 때문에 연구기간을 추가로 연장하지 못하고, 모집된 총 49명의 환자를 분석하는 것으로 마감하였다. 치료군과 대조군에서 평균 연령은 63.4세, 63.1세였고, 남성이 73.3%, 78.9%를 차지하였으며, 당뇨병 동반 비율은 46.7%, 63.2%로 통계적인 차이가 없었다. Primary endpoint로는 3년간의 relapse-free survival을 보았는데, intention-to-treat 분석 결과 3년간 재발률이 치료군 23.3%, 대조군 57.9%로 유의하게 치료군의 재발이 적은 것으로 나타났으며(p=0.011; hazard ratio: 0.29 [95% confidence interval 0.11-0.75]), Kaplan-Meier 분석 결과 relapse-free survival이 치료군에서 유의하게 긴 것으로 나타났다(p=0.007). 대조군에서 재발은 평균 17개월에 발생하였고, 스테로이드 중단 이후로는 11개월에 해당하였다. Secondary endpoint로는 심각한 스테로이드 관련 합병증을 보았는데, 치료군과 대조군에서 모두 보고되지 않았다. 스테로이드와 관련이 없는 심각한 이상 반응(serious adverse event)으로 치료군에서 췌장암과 위암, 폐쇄동맥경화증(arteriosclerosis obliterans)이 각각 1예씩 보고되었고, 대조군에서 특발저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic purpura)이 1예 발생하였다. 스테로이드 관련 합병증으로 볼 수 있는 심각한 감염, 요추 골절, 대퇴골두의 무혈관 괴사(avascular necrosis of femoral head), 정신병, 당뇨병은 발생하지 않았다. 46명의 환자에서 등록시점과 3년 추적 관찰 종료 혹은 재발시점에 당내성(glucose tolerance)을 비교할 수 있었고, 7명(치료군 3명, 대조군 4명)에서 악화, 8명(치료군4명, 대조군 4명)에서 호전, 10명(치료군6명, 대조군4명)에서 변화가 없었으며, 당뇨병이 없던 21명 가운데 새롭게 당뇨병이 발생한 환자는 없었다. 치료군과 대조군에서 당내성 변화에 유의한 차이는 보이지 않았다(p=0.88).