Dosage plasmatique de vémurafénib et valeur prédictive thérapeutique

Introduction Les inhibiteurs de BRAF dont le vemurafenib (V) est le chef de file, ont considerablement elargit l’arsenal therapeutique du melanome metastatique mute BRAFV600. L’objectif de notre etude etait d’evaluer la valeur predictive therapeutique de la concentration plasmatique de V (PVC). Materiel et methodes Etude monocentrique utilisant une biotheque incluant l’ensemble des patients atteints d’un melanome stade IIIc inoperable ou IV, porteurs d’une mutation BRAF V600 et traites par V en monotherapie de janvier 2012 a juillet 2014. Tous nos patients ont eu un suivi clinique mensuel, une evaluation de la reponse selon les criteres (RECIST1.1) tous les 2 mois jusqu’a progression. Les effets indesirables ont ete notes a chaque visite. Le dosage plasmatique de V a ete effectue par chromatographie liquide haute performance couplee a la detection ultra-violette (HPLC-UV). La survie sans progression (PFS) a ete evaluee par l’analyse multivariee de Cox. Le point de separation de PVC predictive de progression a ete determine par une analyse de la courbe ROC. Resultats Quarante-huit patients (28H/20F) d’âge moyen 56 ans ont ete inclus. Ils avaient un melanome de stade IIIc inoperable ( n  = 9) ou IV ( n  = 39) dont 16 avec metastases cerebrales. Avec un suivi median de 12 mois (1 a 50 mois) ; 11 patients (23 %) ont progresse sous traitement. L’analyse des PVC a l’equilibre montre une grande variabilite intra- et inter-individuelle (5,3 a 135,2 μg/mL) avec une mediane de 66,8 μg/mL. La PVC tend a etre inferieure chez les progresseurs (51 ± 22 μg/mL) que chez les patients en reponse complete, partielle ou stables (67 ± 24 μg/mL, p  = 0,06). Les patients ayant une PVC mediane > 42 μg/mL avaient un risque significativement plus faible de progression que les patients dont la mediane de PVC etait  re annee de traitement ( p  = 0,005), cet effet s’attenue apres 12 mois de suivi ( p  = 0,0717). Discussion Ces donnees confirment la variabilite inter-individuelle elevee du V. Pour la premiere fois, nous montrons qu’une faible PVC est associee a un risque plus eleve de progression durant la 1 re annee de traitement, suggerant l’interet de la realisation de dosages repetes de V a chaque reevaluation particulierement la premiere annee. Malgre des taux therapeutiques de V efficaces, la perte de la valeur predictive de la PVC au-dela de la 1 re annee de traitement peut etre expliquee par la survenue de resistances moleculaires de mecanismes multiples et complexes. Conclusion Ces donnees encourageantes doivent etre confirmees par des etudes prospectives plus larges chez des patients traites par l’association d’inhibiteur de BRAF et de MEK, qui demeure le standard therapeutique dans le traitement du melanome avance BRAF mute.