Therapieergebnisse von fortgeschrittenen Magenkarzinomen mit Impfung von allogenen Zellhybriden aus Tumor-und dendritischen Zellen

Einleitung: Die bisherigen Versuche, die immunologische Tumor-Abstosungsreaktion zu aktivieren, haben gewisse Erfolge gezeigt. Die immunologischen Befunde deuten daraufhin, dass sich der Tumor im Gleichgewicht mit dem Immunsystem befindet, wobei er der potentiellen Immunabwehr immunsupprimierende Faktoren entgegenstellt. Die spezifische anti-Tumor-Antwort wird in vivo und in vitro durch Dendritische Zellen (DC) initiiert. Von Monozyten abgeleitete DC sind die beim Menschen am ehesten zuganglich und werden zum Aufbau von in-vitro -Testsystemen bis hin zur adoptiven Immuntherapie eingesetzt. Ziel dieser Arbeit ist es, in einer Pilotstudie die Vertraglichkeit und die Ansprechrate bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom in vivo durch Einsatz von allogenen DC/ Tumorzellhybrid zu untersuchen und mit den in vitro erhobenen Daten zu vergleichen. Material und Methoden: Insgesamt 10 Patienten wurden in diese Studie eingebracht. Das Tumorstadium der Patienten war mindestens T2 und bis auf 1 Patienten wiesen alle einen Lymphknotenbefall wenigstens der ersten Lymphknotengruppe auf. Die Patienten wurden nach onkologischen Kriterien operiert. Monozyten wurden aus Leukapherese von gesunden Spendern gewonnen und durch Einsatz von GMCSF und IL-4 zu DC differenziert. Die autologen Tumorzellen wurden vom Tumorgewebe separiert und mit allogenen DC fusioniert. Diese Hybrid-Zellen und gereinigte T-Zellen wurden einmal fur in vitro Versuche in die Methode der mixed lymphocyte/tumor cell culture (MLTC) eingebracht. Das in-vitro- Testsystem wurde gewahlt, um die spezifische zellulare Anti-Tumor-Antwort in vitro zu charakterisieren. Messparameter waren dabei: T-Zell-Proliferation, Bestimmung des CD4/ CD8-Verhaltnisses, Bestimmung der Thl- und Th2-Antwort und Nachweis von T-Zell-vermittelter Apoptose bei autologen Tumorzellen. Zum anderen wurden diese den Patienten 1 Woche nach der Operation s. c. in den Oberschenkel injiziert. Ergebnisse: An Hand des Test-Systems konnten wir nachweisen: 1. Die Tumorantigene werden von dendritischen Zellen/ Tumorzell-Hybride prasentiert und konnen eine autologe T-Zell-Proliferation auslosen. 2. In diesem System proliferieren positive T-Lymphozyten. 3. Die Hybrid-Zellen induzieren eine Th 1 -Antwort und 4. Die proliferierten T-Lymphozyten sind in der Lage, die autologen Tumor-Zellen zu lysieren. In vivo zeigte zwar keiner der Patienten eine Impfreaktion/Komplikation, in 8/10 Patienten war der Verlauf allerdings progredient, wobei 6/8 Patienten vor Ablauf eines Jahres verstorben sind. Bei 2/8 wurde eine palliative Chemotherapie eingeleitet, so dass bei diesen ein Effekt der Immuntherapie nicht eindeutig zu bewerten ist. 2/10 Patienten, bei denen eine RO-Situation vorlag, sind zur Zeit rezidivfrei. Ausblick: Die erhobene in vitro Daten versprechen zunachst einen Erfolg in der Anwendung bei Patienten mit gastrointestinalen Karzinomen. Die in vivo Daten zeigen allerdings, dass die im Labor gesehenen Erfolge zumindestens in dieser Studie nicht auf den Patienten zu ubertragen sind. Mogliche Ursachen konnten in der Vielfalt der Tumorantigene, Toleranzinduktion durch den Tumor in vivo oder in einer eingeschrankten Immunantwort der Patienten selbst liegen.